威尔康奈尔大学医学研究人员的一项最新研究结果表明，人类体内存在的一种与超常长寿有关的基因可以保护脑干细胞免受压力应激所产生的有害影响。
抗氧化治疗通过抑制压力应激信号，促进干细胞产生新的神经元
图片来源：Paik实验室
通过对寿命超过100岁的长寿群体的研究，学者们发现这些长寿老人中有许多都拥有一种不同寻常的基因——FOX蛋白O3（FOXO3, Forkhead box protein O3）。这一发现促使威尔康奈尔大学医学院病理学和实验医学副教授Jihye Paik博士和她的同事们，对该基因在个体衰老过程中为大脑健康所做的贡献这一课题产生了兴趣。
2018年，Paik博士和她的研究团队发现，大脑中缺乏FOXO3基因的实验鼠无法应对脑部的压力应激状态，进而导致了其脑细胞的进行性死亡。他们于1月28日发表在《自然通讯》上的新研究揭示，FOXO3会通过阻止干细胞分裂来达到保持大脑再生能力的目的，并且这一阻止分裂状态会一直持续到环境能够支持新细胞的生存为止。
“干细胞能够产生新的脑细胞，这一过程对于我们成年后的学习和记忆来讲至关重要，” Paik博士说道（她也是威尔康奈尔大学医学院Sandra和Edward Meyer癌症中心的成员）。“如果干细胞不受控制地分裂，那么它们就会耗尽。而FOXO3基因似乎能够起到阻止干细胞分裂直至个体的压力状态消失的作用。”
许多挑战（如：炎症、辐射或缺乏足够的营养物）都会使大脑处于压力应激状态。但是Paik博士和她的同事主要关注的是当脑干细胞暴露于氧化应激状态时会发生的事情，这里氧化应激是指有害的氧在体内积聚时产生的应激状态。
她说：“通过实验，我们了解到氧化应激直接对FOXO3蛋白进行了修饰。”这种修饰会将蛋白质送入干细胞的细胞核中负责启动应激反应基因的位置。
由此产生的应激反应将消耗一种名为s-腺苷甲硫氨酸（SAM）的营养物。这种营养物质可以促进一种叫做层粘连蛋白的蛋白质在干细胞细胞核的DNA周围形成一层保护膜。
她说：“没有SAM，层粘连蛋白就不能形成这种强大的屏障，DNA就会发生外泄。”细胞会将这种DNA外泄误认为是病毒感染，从而激活一种被称为I型干扰素反应的免疫反应。这将导致干细胞进入休眠状态，进而停止产生新的神经元。
Paik博士解释道：“这种免疫反应实际上对干细胞是非常有利的，毕竟此时的外界环境（应激状态）对新生神经元来讲并不是理想的生存环境。如果在这样的应激条件下产生新细胞，那么这些新细胞就会被杀死。所以此时干细胞最好保持休眠状态，等到压力消失后再产生新的神经元。”
这项研究可能有助于我们理解某些类型的FOXO3基因与超长且健康的寿命相关的原因——这些类型的FOXO3基因可能有助于人们大脑干细胞的良好储备。这一研究结果也有助于解释为什么经常锻炼（经常锻炼能够增强FOXO3）有助于保持个体精神的敏锐程度。但Paik博士同时也提醒道，他们目前尚不清楚是否可以利用这些新信息来开发与脑部疾病相关的新疗法。
“这可能是一把双刃剑，”Paik博士解释道。“过度激活FOXO3可能会产生非常糟糕的结果。我们绝不希望一直激活这一基因。”为了更好地理解FOXO3基因调节干细胞分裂所涉及的过程，Paik博士和她的同事们将继续探究FOXO3是如何被调节的，并且还将关注短暂地打开或关闭该基因是否对个体的健康有益这一课题。
参考文献：Inah Hwang et al. Cellular stress signaling activates type-I IFN response through FOXO3-regulated lamin posttranslational modification, Nature Communications (2021).
编译：UTCS（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）