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鱼羊 萧箫 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
新冠病毒，毫无疑问将永载人类史册。
今天，全球新冠疫情确诊人数突破1亿——全世界大约每78个人中，就有1人感染。
△图源：腾讯新闻
但对于这个“恶魔”，你知道它真面目吗？
现在，来自清华生命科学学院的7人团队（李赛实验室），与沙特的CV团队合作，展示了迄今为止最完整的新冠病毒真实形象。
3D、高清大图，逼真揭示了新冠病毒的“样子”。
清华团队说，完成这项工作，不为发论文，只为“证明病毒存在的科学论据”，让全世界进一步了解新冠疫情的严重性。
3D的新冠病毒长啥样？
先来看看病毒的整体形象（下图所有颜色不代表病毒真实颜色，仅为3D渲染效果）：
△图源：清华大学；完整视频链接见文末
从外表来看，病毒像一个巨大的球，表面分布着刺突蛋白（红色部分），可以自由摆动。
如果将病毒剖开一部分来看：
△图源：清华大学
可以发现，新冠病毒的平均直径约为100nm。而在病毒内部，RNA缠绕在有序排列的核糖核蛋白复合物（RNP）上。
如果一层层拆分开来的话，具体的组成成分是这样的：
△图源：清华大学
当病毒进入人体时，其表面的刺突蛋白，几乎在一瞬间就能与人体细胞表面的ACE2受体结合，“解开”细胞膜的防护，从而与细胞膜发生融合。
△图源：清华大学
这种效果图，是利用李赛实验室此前解析的新冠病毒全病毒3D结构，再借助沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科学技术大学（KAUST）伊万·维奥拉团队的纳米图形技术，将这些病毒样本扫描结果转化成3D可视化图像，展示病毒原本的形状：
△图源：清华大学
但这还不是病毒“会动”的样子。
研究者们又通过收集病毒数据，将病毒日常活动的状态还原了出来。
△图源：清华大学
在完成数据的收集、以及病毒在活动时的形态描述后，研究团队将这些3D影像交由奥地利Nanographics，制作成了最终的科普视频。
△图源：清华大学
背后核心技术原理
能如此清晰地还原出病毒原本的面貌，究竟是怎么做到的呢？
从根本上来说，最重要的部分，是通过冷冻电镜断层成像、和电子断层平均重构技术，来获得新冠病毒的全病毒3D结构。
据纽约时报报道，2020年10月，这项由李赛实验室与李兰娟院士共同完成的研究，成功登上了《细胞（Cell）》杂志。
其研究成果，为这次最新的3D病毒科普影像提供了基础。
对于这项成果，审稿人在评审意见里称赞：
“这项工作展示了迄今为止我所见过的最完整新冠病毒形象，这也是使用冷冻电镜断层成像方法解析完整颗粒结构的一次绝妙的应用。”
△图源：清华大学
其中，冷冻电镜将以电子为“光源”，穿透病毒样品，以获得病毒内部的结构信息。
而在清华大学的实验室中，灭活新冠病毒被置于冷冻电镜下，每旋转3°就需要拍摄一张照片，总共拍摄41张。
不仅如此，研究人员还需要向病毒内部“打手电”，穿过囊膜，照亮病毒内部核糖核蛋白复合物的排列结构。
这次研究中，李赛团队创新性地发现，新冠病毒的刺突蛋白分布随机、且具有柔性，可以像链锤一样在病毒表面自由摆动、甚至游走。
这在囊膜病毒（包括天花、乙肝、丙肝、艾滋、狂犬、新冠病毒等）中，还是首次发现。
刺突蛋白摆动的特征，会让新冠病毒在攻击细胞时更具灵活性，有利于刺突蛋白同细胞上的ACE2受体结合，这可能是它高传染性的原因之一。
如此复杂的抗原分布，使得在开发疫苗和中和抗体时，必须考虑刺突蛋白在病毒表面的具体分布和结构。
不过，既然都是同一类病毒，为何还需要准确的还原出它的结构？
事实上，即使是囊膜病毒，其整体结构也可能长得非常不同。
根据李赛发表在《知识分子》上的文章，此前，他们团队曾就囊膜病毒进行过专门的研究，然而从外表上来看，这些病毒的结构几乎完全不同：
△图源：李赛团队
准确地还原出它们的结构，对于研究抗体、以及对应疗法来说非常重要。
当然，这项成果，也离不开李兰娟院士的倾力相助。
李兰娟团队主要负责提供病毒毒株，并专门针对电镜研究，进行了相应筛选。
此外，李兰娟团队还针对冷冻电镜实验对样本的特殊要求，专门成立了一个扩增病毒小组，对病毒进行了严格的灭活处理及失活验证。
清华李赛团队
该清华团队负责人李赛，现为清华大学生命科学学院研究员。
他本科毕业于武汉大学应用物理系，此后分别于德国斯图加特大学物理系、德国哥廷根大学生物物理系拿下硕士、博士学位。
在2018年加入清华大学生命科学学院之前，李赛曾于英国牛津大学粒子成像中心工作5年。
目前，李赛团队的主要研究方向聚焦于：
- 高分辨冷冻电镜断层成像方法开发
- 新发致病性囊膜病毒的组装及通过膜融合去组装的结构域功能
根据Google Scholar数据，李赛论文引用数为833，h指数为14。
在揭开新冠病毒的全病毒三维结构之前，李赛此前已经和牛津大学的同事合作，完成过拉沙病毒、裂谷热病毒、汉坦病毒等囊膜病毒的病毒结构发现。
前排左起：宋雨桐，李赛，张佳星
后排左起：张哲源，孙楚杰，陈勇，徐家璐
而在与浙江大学李兰娟院士团队的合作中，李赛实验室的学生宋雨桐、陈勇、徐家璐，与浙江大学姚航平、吴南屏为共同一作。课题组的孙楚杰、张佳星、张哲源也参与了该项工作。
值得一提的是，李赛研究员课题组建立至今不过两年多的时间，实验室成员的平均年龄不到28岁。
据清华大学报道，在揭开病毒真实面貌的100天里，他们中的大多数都是第一次面对如此高传染性的病毒，也是第一次攻关如此重大紧急的课题。
作为病毒科研工作者，既要有在太平时期“甘坐冷板凳”的决心，也要有在重大疫情期间挺身而出的勇气。而这一次和Nanographics公司、阿卜杜拉国王科学技术大学合作完成新冠病毒高清科普影像，李赛坦承：这并不是一个可以发表论文的成果，但我们花了如此多时间制作这些新冠病毒影像材料的初衷，就是为了展现病毒真实形象，并免费提供给全世界作为疫情防控宣传和科普教育材料。论文地址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31159-4
视频地址：
https://www.bilibili.com/video/BV1b54y1p7wg?from=search&seid=12751040449309902573
https://mp.weixin.qq.com/s/q2ZEvzxUweIjJyib6hLGFg
https://view.inews.qq.com/a/WLD20200219026889AC
https://www.delmic.com/zh/techniques/cryogenic-electron-microscopy
https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/coronavirus-unveiled.html
http://zhishifenzi.com/depth/depth/10234.html