撰文 | 唐小糖
责编 | 兮
COVID-19疫情暴发一年有余，除了早期发现、传播能力升高并迅速占领全球的D614G变体外，目前广受关注SARS-CoV-2变体则是N501Y【1-3】，2020年10月后，SARS-CoV-2 RBD中N501Y突变突然开始大量出现，已有多项研究从多个角度阐述N501Y可以通过增强与宿主ACE2的结合力进而增强传染性，但并未出现免疫逃逸，无论是自然感染的康复患者血清，或是接种辉瑞-BioNTech疫苗的健康人血清，对N501Y的中和滴度并未降低【4-5】。截至目前，包含N501Y的主要谱系有三种：1）最先在英国发现的501Y.V1；2）最先在南非发现的501Y.V2；3）最先在巴西发现的501Y.V3。
501Y.V1、501Y.V2、501Y.V3的突变位点、以及突变数与收集日期的关系
501Y.Y1的S蛋白突变还包括69-70del、144del、570D、681H、716I、982A；
501Y.Y2的S蛋白突变还包括80A、215G、242-243del、417N、484K、701N；
501Y.Y3的S蛋白突变还包括18F、20N、26S、138Y、190S、417T、484K、655Y、1027I。
上图展示了病毒的突变数与收集日期的关系，虚线代表平均每2周约1次突变的积累，可以看到这三种501Y变体明显脱颖而出，表明突变数目异常，这三种变体还同时获得了ORF1ab中的3个氨基酸缺失，对于在不同地区独立出现的相同突变（K417N/T、E484K、N501Y、ORF1ab 3675-3677del），表明可能出现了趋同进化（convergent evolution）导致的适应性演化。
以上多个突变位点在免疫缺陷患者的慢性感染中曾出现过【6-8】，免疫缺陷患者体内特殊的环境以及血浆或抗体治疗压力会导致SARS-CoV-2加速演化，进而出现一定程度的免疫逃逸，如E484K已在多项研究中被报道具有较强的免疫逃逸能力，对单克隆抗体C121、C144、2B04、2H04、1B07、REGN-10989/34等具有明显的抵抗作用，对部分康复患者的多克隆血清也表现出了一定的抵抗作用【9-13】。
目前在实验室已有初步证据表明大多数自然感染SARS-CoV-2的康复患者血清样本对501Y.Y1假病毒仍然具有中和活性，少数样本（3/36）中的中和性下降了5到10倍【14】；然而研究人员对16位接种了RNA疫苗BNT162b2的志愿者第二针后21天的血清样本进行检测，发现对假病毒的中和活性并未下降，表明501Y.Y1很可能不会逃逸RNA疫苗接种诱导的免疫力【15】。
对于501Y.V2，研究人员检测了44位康复患者的血清后，发现90%以上的血清逃逸能力都有不同程度的减少，48%的血清（21/44）则完全失去了中和能力，只有7%（3/44）的重症康复患者ID50大于400。研究人员进一步构建了501Y.Y2中具有的RBD三突变（K417N、E484K、N501Y）毒株，发现该毒株使27%的血清失去了中和活性，但仍有23%的血清ID50大于400，这也同时表明了NTD突变亦有逃逸贡献【16】；然而，研究者对接种了mRNA-1273（14名）或BNT162b2（6名）疫苗第二针八周后的20名志愿者的样本进行检测，发现对三突变（K417N、E484K、N501Y）假病毒的中和能力仅降低1到3倍。从志愿者体内分离的单克隆抗体，仅有22/84（26%）的抗体结合至少减少了5倍，对17个强中和活性的抗体做中和，发现其中9个抗体对E484K的中和活性至少减少10倍，5个对K417N至少减少10倍，4个对N501Y至少减少10倍【17】。这些研究表明501Y.Y2已经出现了一定程度的逃逸能力。
目前还没有关于501Y.V3毒株的逃疫研究，总的来说，mRNA疫苗诱导的多克隆血清比自然感染转化的血清抵抗毒株突变的能力要强得多。
近期，美国和日本等国家也相继报道出现了新的变体，但还没有更多的病毒基因组数据公布，合理推测，可能会有越来越多的国家报道SARS-CoV-2新变体的出现。面对相对滞后的科学研究，继续密切监测病毒基因组至关重要，在过去的一年里，GISAID数据库中已经上传了36万多个SARS-CoV-2基因组测序数据，覆盖了140多个国家，但大多数国家上传的序列较少，其中英国和丹麦两个国家加起来上传的SARS-CoV-2基因组数据占数据库的一半多，分别为45%和7%。但基因组覆盖率整体较低，美国在GISAID上上传的SARS-CoV-2基因组数量不到该国感染总数的0.3%。相比之下，英国接近5%，丹麦12%，澳大利亚则接近60%【18】。很多研究者认为应当加强对SARS-CoV-2基因组演化的监测，尤其在传播最激烈的地区，更应尽快测序，共享数据，以使全球更快了解病毒的演化方向，更迅速做出包括更新疫苗在内的相应对策。
制版人：嘉
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