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里程碑!曹雪涛团队发现一类新的RNA,在抗肿瘤中具有重要功能

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iNature前沿 2021-01-20 21:34

小RNA(sRNA)广泛介导低等生物中的基因特异性染色质调控作用。作为哺乳动物中功能性sRNA的主要类型,microRNA主要在细胞质转录后水平调控基因表达。目前,在哺乳动物细胞中是否存在一种介导基因特异性表观遗传调控的核定位sRNA尚不清楚。

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2021年1月17日,浙江大学曹雪涛团队在Cancer Communications 在线发表题为“Dicer-independent snRNA/snoRNA-derived nuclear RNA 3 regulates tumor-associated macrophage function by epigenetically repressing inducible nitric oxide synthase transcription”的研究论文,该研究鉴定了一类新的位于核内的sRNA,称为snRNA / snoRNA衍生的核RNA(sdnRNA)。一些sdnRNA不依赖Dicer,并且与Argonaute蛋白无关。sdnRNA-3是分析中鉴定的最丰富的不依赖Dicer的sdnRNA,因此被选为代表以检查sdnRNA的生物学功能。sdnRNA-3通过抑制Nos2基因启动子上的染色质可及性来选择性抑制先天免疫应答过程中巨噬细胞中Nos2的转录。在B16黑色素瘤小鼠模型中,该研究发现sdnRNA-3在M2 TAM中的表达高于M1 TAM和DC。sdnRNA-3沉默的巨噬细胞的转移以TAM中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的增加抑制了肿瘤的生长。

总之,该研究表明sdnRNA-3通过抑制启动子上的染色质可及性来抑制Nos2的转录,从而为调节巨噬细胞在肿瘤免疫中的功能提供了新的见识。

DNA甲基化,组蛋白修饰和染色质重塑等表观遗传调控在建立哺乳动物发育过程中特定于细胞谱系的表型和功能中起着重要作用。染色质可及性的基因特异性调控的基础机制尚待充分理解。调节基因特异性表观遗传调控的一个重要组成部分是非编码调控RNA,包括长非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)。在这些小RNA中,作为功能性sRNA包括微小RNA(miRNA),小干扰RNA(siRNA)和Piwi相互作用RNA(piRNA)。

在哺乳动物细胞中,外源siRNA和核微RNA可能通过以序列依赖的方式靶向基因启动子来参与表观遗传调控。但是,siRNA和与启动子相关的sRNA在哺乳动物细胞中并未广泛表达,而miRNA主要位于细胞质中。因此,是否存在一类特别是介导基因特异性表观遗传调控的核定位小RNA值得进一步研究。

表观遗传调控对于在血统承诺过程中定义特定于细胞的身份和功能至关重要。染色质的状态,特别是在基因位点中,受到表观遗传调节剂的严格调节,例如DNA甲基化,组蛋白修饰和ATP依赖的染色质重塑。在先天免疫应答期间,由于表观遗传调节子建立的特定基因位点中的染色质不同,Toll样受体(TLR)和其他具有动态转录模式的先天信号会诱导先天性介质(例如促炎性细胞因子)。

TLRs信号诱导基因分为三类,即主要应答基因,晚期主要应答基因和次要应答基因。次要应答基因的转录诱导需要基因特异的染色质重塑,以适应核小体组成以供DNA访问。然而,尚未揭示染色质重塑剂基因特异性靶向的潜在分子机制。

树突状细胞(DC)和巨噬细胞是两种重要的先天免疫细胞,不仅能够识别病原体并在感染过程中引发炎症反应,还可以调节肿瘤的免疫力。相对于经典活化的巨噬细胞(M1),替代活化的巨噬细胞(M2)通过低表达M1相关的免疫效应分子和高表达免疫抑制分子来促进肿瘤生长,侵袭和免疫逃逸。像M2一样,与肿瘤相关的巨噬细胞也显示出对肿瘤免疫力的抑制能力,尤其是对T细胞扩增和肿瘤微环境中的功能具有抑制作用。因此,巨噬细胞是肿瘤免疫疗法的潜在靶标。

为了探索可能参与介导先天和肿瘤免疫中基因特异性表观遗传调控的新型核定位sRNA,该研究从成熟DC(mDC)的核和细胞质级分中建立了称为小RNomes的小RNA的转录组。通过系统地分析核和细胞质的RNomes,该研究鉴定了衍生自不同DC前体的不同种类的核定位sRNA。功能研究进一步表明,独立于Dicer的snRNA / snoRNA衍生核sRNA(sdnRNA)与介导免疫效应子的基因特异性表观遗传调控有关,从而诱导了抗肿瘤免疫。

参考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12131

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