人类进化过程中的基因组变化有助于大脑皮层的扩展，从而允许更高级的思维过程。类人猿特异性基因TBC1D3具有促进神经祖细胞（NPs）生成和增殖的强大能力，而神经祖细胞被认为有助于皮层扩张。但是，其潜在机制仍不清楚。
2021年1月15日，上海科技大学罗振革团队在Science Advances 在线发表题为“TBC1D3 promotes neural progenitor proliferation by suppressing the histone methyltransferase G9a”的研究论文，该研究发现TBC1D3与常色组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶G9a相互作用，它介导赖氨酸9中组蛋白3的二甲基化（H3K9me2），H9K2me2是基因表达的抑制标记。
TBC1D3对G9a的组蛋白甲基转移酶活性具有抑制作用。用G9a抑制剂治疗可显著增加NP增殖并促进人脑类器官膨胀，从而模仿了TBC1D3上调引起的作用。相比之下，阻断TBC1D3 / G9a相互作用以抑制G9a引起H3K9me2的上调，抑制NP增殖并削弱类器官的发育。总之，这项研究已经证明了类人猿特异基因在促进皮层扩张中的作用基础。
假定在灵长类动物进化过程中大脑皮层的扩张与获得更高的智力有关，特别是在人类物种中。此过程涉及增强的皮质神经祖细胞（NPs）的增殖能力，包括ventricular radial神经胶质细胞（vRGs），中间祖细胞以及基底或外部RGs（bRGs或oRGs），从而直接或间接产生神经元或胶质细胞。相比之下，已证明RGs增殖能力的破坏会引起皮质畸形，这通常会导致智力残疾。已经表明，表观遗传机制，特别是染色质的修饰，在调节控制NPs干性的转录程序中起关键作用。然而，表观遗传因素在人类进化过程中的作用仍有待探索。
染色质水平的表观遗传调控是通过翻译后组蛋白修饰严格控制的。组蛋白3（H3）处的赖氨酸9（K9）位点的单甲基化或二甲基化（H3K9me1和H3K9me2）标记转录抑制性基因组位点，其标志着哺乳动物中的基因沉默。值得注意的是，成年小鼠前脑中的G9a或GLP遗传缺失已显示可重新激活NP基因，从而导致认知和适应行为方面的缺陷。G9a / GLP基因的缺失或突变是Kleefstra综合征的病因，Kleefstra综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是智力残疾，自闭症样特征，儿童肌张力低下和独特的面部特征。此外，视网膜祖细胞的分化还需要G9a介导的维持增殖状态的基因沉默。
灵长类动物和啮齿动物之间的表观遗传修饰的跨物种分析表明，哺乳动物进化过程中存在主要的表型变化。值得注意的是，对人，恒河猴和小鼠基因组进行的比较表观遗传学分析已经确定了人中启动子和增强子的活性，这些启动子和增强子充分丰富了对神经增殖至关重要的模块。尽管如此，导致这些人类大脑发育的表观遗传差异的因素仍不清楚。
最近，发现类人猿特异性基因TBC1D3的表达促进了皮质NP的产生，从而导致小鼠皮质的扩张和折叠。在这里，该研究报告TBC1D3对人类皮质NPs中G9a介导的H3K9me2修饰的调节作用。该研究发现TBC1D3与G9a物理相互作用，并抑制G9a活性。G9a的下调促进了人NP的增殖，从而导致人脑类器官的扩展。TBC1D3 / G9a相互作用的破坏上调了H3K9me2的水平，并抑制了人类大脑类器官的膨胀。这些结果表明，TBC1D3对G9a的抑制作用确保了人NP的增强增殖和人大脑皮层的扩展。
参考消息：
https://advances.sciencemag.org/content/7/3/eaba8053