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Nat Methods | 构建刻画T细胞-T细胞受体功能关联的新方法

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BioArt 2021-01-16 12:02

责编 | Qi

T细胞在识别和清除病原体的过程中有着非常强的专一性。T细胞的专一性取决于T细胞在细胞表面表达的序列不同且专一性识别特定抗原的TCR。特化的TCR来自于T细胞内的特殊DNA重组机制:VDJ重组(VDJ recombination)。VDJ重组令细胞从相同的免疫受体基因组区域产生蛋白序列截然不同的TCR。当拥有成熟TCR的T细胞结合对应的抗原之后,T细胞会活化、扩增,并引发下游一系列复杂的免疫反应。每个健康人体内都有成千上万的拥有不同TCR的T细胞,用以抵抗各种各样的抗原。

TCR如何介导T细胞抵抗不同特异性抗原,以及TCR是否是影响激活的T细胞的免疫反应强度的主要因素,一直是生物学家的研究重点。但是,由于机体TCR的高度多样性,生物学家常常需要通过一些假设来梳理庞大的TCR数据。例如,假设拥有相似序列的TCR的T细胞会识别同样的抗原;而结合同样的抗原后,T细胞的激活和下游生物学反应是一致的。

为了更好的理解TCR这一高度不确定的复杂体系,2021年1月6日,来自西南医学中心(UT Southwestern Medical Center, UTSW)定量生物学研究中心(QBRC)的王涛课题组在Nature Methods杂志上发表了一篇题为“Mapping the functional landscape of T cell receptor repertoires by single-T cell transcriptomics”的文章,公开他们最新开发的研究TCR特性的统计方法-Tessa。Tessa可以通过联合分析单细胞RNA测序数据(scRNA-seq)和T细胞受体测序数据(single-cell TCR sequencing)帮助研究者们更好地理解TCR在各种病理条件下与T细胞功能的相关性。

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Tessa适用于分析近年来发展迅猛且多应用于免疫组库研究的单细胞测序数据(如10X Single Cell Immune Profiling)。这类技术能够同时提供每个T细胞的基因表达谱和TCR序列信息:(1)TCR的序列信息可以揭示每个样本内T细胞克隆型(clonotype)的丰度,富集趋势和样本间克隆型分布差异;(2)基因表达量的信息可以显示通路调控关键基因在T细胞活化过程中的变化趋势。这两种数据均为高通量多维特征大数据,而且数据的形式不同。为了联合分析这两类数据,王涛课题组开创性地独立发展了这一基于贝叶斯(Bayesian)统计模型的数据分析软件Tessa。Tessa通过整合不同样本中单细胞水平的TCR序列和基因表达数据,可以阐释不同的环境下,特别是肿瘤微环境(tumor microenvironment)中,不同序列的TCR在识别结合抗原后所激活的T细胞中的分子信号通路的差异与特征。

图1. Tessa统计模型的工作原理示意图

王涛课题组运用Tessa分析了来自于19个单细胞测序数据集的100288个T细胞。这些测序数据涵盖了健康人外周血细胞皮肤等组织和患数种不同癌症的病人的外周血细胞和肿瘤组织。有趣的是,研究人员发现TCR在这些癌症病人中与T细胞信号通路的相关性远低于在健康人中的相关性。更进一步的分析显示,这个现象可能是癌症病人的肿瘤微环境中多种细胞因子(cytokine),如IFN-α/β,IL-2,IL-12等的大规模分泌失衡造成的。这种肿瘤微环境中的外源因子的调节失衡与TCR对T细胞信号通路的激活能力形成了某种程度的竞争,从而弱化了TCR与基因表达谱的相关性。这一研究发现是Tessa所能够揭示的免疫学现象的一个范例。王涛课题组希望Tessa在未来能被应用到更多的T细胞单细胞测序数据上并能够对癌症病人的免疫治疗方案提供指导。

图2. 与健康人相比,在癌症病人中T细胞的基因表达变化受TCR的影响较弱

文章的第一作者张泽表示,Tessa在考虑了T细胞的基因表达谱的情况下系统地分析了TCR的序列与抗原特异性,可以更方便地帮助研究者找到能够引发有效免疫反应的TCR。这个新的数据分析软件可以帮助研究人员和临床医生从单细胞测序数据中筛选出对同种抗原免疫反应最强的T细胞克隆型,也可以对机体自发产生的T细胞进行抗原特异性TCR修饰(TCR-T therapy)提供参考。

UTSW QBRC的博士生张泽为论文的第一作者。共同作者包括西南医学中心Hongyu Liu博士,南卫理公会大学的Xinlei Wang博士和博士生Danyi Xiong.UTSW QBRC的助理教授王涛博士为论文的通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41592-020-01020-3

制版人:嘉

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