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Cell Stem Cell | 组蛋白巴豆酰化促进胚胎干细胞向中内胚层分化

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BioArt 2021-01-16 09:48

责编 | 兮

细胞代谢不仅仅提供细胞生长所需的能量和物质,还产生许多代谢中间产物来修饰组蛋白,从而影响细胞的表观遗传和基因表达【1,2】。因此,细胞的代谢状态和细胞的功能及命运息息相关。研究特定生物过程中代谢的变化及其作用机理因而能为我们提供干预这一过程的分子机理。

在胚胎发育过程中,胚胎干细胞先分化为内、中、外三个胚层,然后这三个胚层再发育为全身各个器官和组织。代谢上,胚胎干细胞和外胚层依赖于糖酵解,而中内胚层则转而依赖于氧化磷酸化【3】。糖酵解产生的乙酰辅酶A已知能提高H3K27ac 和H3K9ac 水平,从而促进维持干细胞多能性(pluripotency)的基因表达【4】。然而氧化磷酸化对中内胚层的分化有没有直接的影响目前并不清楚。

组蛋白巴豆酰化(crotonylation,Kcr)是近年来由质谱发现的一种新的组蛋白修饰。和组蛋白乙酰化(Kac)一样,Kcr也促进基因表达,然而它在体内到底有什么生理功能一直未知 【5-8】。巴豆酰辅酶A是组蛋白巴豆酰化的底物。它可以由短链脂肪酸中的巴豆酸加辅酶A 而来,也可以由赖氨酸,色氨酸的分解产物和丁酸(一种4碳的脂肪酸)氧化降解产生(图1)。

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图1 巴豆酰辅酶A的代谢生成途径

2021年1月14日,美国国立卫生研究院(NIH)环境健康科学研究所(NIEHS)李小玲(Xiaoling Li)研究组,联合该所生物信息学组的徐肖江(Xiaojiang Xu)和李建良(Jian-Liang Li)博士, 以及芝加哥大学的赵英明(Yingming Zhao)和Temple University的Nathaniel Snyder教授等,在Cell Stem Cell杂志上在线发表题为Histone crotonylation promotes mesoendodermal commitment of human embryonic stem cells的研究论文。该文通过一系列高通量测序分析,定量蛋白质组学分析,单细胞测序分析,以及分子、细胞和小鼠实验,揭示了短链脂肪酸代谢所产生的中间产物巴豆酰辅酶A能够修饰组蛋白,进而促进胚胎干细胞向中内胚层分化。该研究为代谢调节细胞分化提供了新的分子机制。

在诱导人类胚胎干细胞分化成三个胚层的过程中,研究人员发现了三个产生巴豆酰辅酶A的酶在分化的中内胚层细胞中表达增加。这三个酶中,ACSS2催化给巴豆酸加上辅酶A,而ACADS和ACOX3则分别是在线粒体和过氧化物酶体中催化脂肪酸氧化降解的酶。以诱导干细胞分化为内胚层细胞为例,研究人员进一步通过ChIP-seq分析发现组蛋白Kcr在内胚层基因的启动子和/或增强子上显著富集,且其富集程度和基因表达正相关。而分别敲除这三个酶降低了组蛋白Kcr的水平,且抑制内胚层细胞的分化但同时促进了外胚层的分化。更重要的是,给细胞孵育巴豆酸不仅能促进野生型干细胞分化成内胚层细胞,而且能够完全补救因ACADS/ACOX3敲除而引起的Kcr水平的降低及向内胚层分化的缺陷,证明脂肪酸代谢产生的巴豆酰辅酶A是内胚层细胞分化必须的。在进一步采用在细胞培养中通过氨基酸进行稳定同位素标记(SILAC)的定量蛋白质组学分析中,研究人员发现了两个只在分化的内胚层细胞才有的组蛋白巴豆酰化的位点,而把这两个位点分别突变则抑制了内胚层细胞的分化,有力地证明了组蛋白巴豆酰化是内胚层分化所必须的。

图2 组蛋白的巴豆酰化促进胚胎干细胞的中内胚层分化

此项由NIH领导的研究首次揭示了脂肪酸代谢可以通过产生的代谢中间产物来修饰组蛋白,从而调节基因表达及决定细胞命运,同时也首次揭示了组蛋白巴豆酰化在体内的生理意义(图2)。该研究同时发现了巴豆酸可以作为营养添加剂来促进体外中内胚层细胞的分化,从而优化了中内胚层细胞体外分化的条件。这将有力地推动有关中内胚层细胞分化的研究及其在干细胞疗法中的应用。

该项研究是由美国国立卫生研究院环境健康科学研究所,芝加哥大学, Temple University等机构合作完成。美国国立卫生研究院环境健康科学研究所的代谢基因环境研究组的李小玲资深研究员为高级作者和主通讯作者,该组的research fellow方祎(Yi Fang)是第一作者和共同通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.009

制版人:嘉

参考文献

1. Folmes,C.D., et al., Somatic oxidativebioenergetics transitions into pluripotency-dependent glycolysis to facilitatenuclear reprogramming.Cell Metab, 2011. 14(2): p. 264-71.

2. Carey, B.W., et al., Intracellular alpha-ketoglutarate maintainsthe pluripotency of embryonic stem cells.Nature, 2015. 518(7539): p. 413-6.

3. Cliff, T.S., et al., MYC Controls Human Pluripotent Stem CellFate Decisions through Regulation of Metabolic Flux.Cell Stem Cell, 2017. 21(4): p. 502-516 e9.

4. Moussaieff, A., et al., Glycolysis-mediated changes in acetyl-CoAand histone acetylation control the early differentiation of embryonic stemcells.Cell Metab, 2015. 21(3):p. 392-402.

5. Tan, M., et al., Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation asa new type of histone modification.Cell, 2011. 146(6): p. 1016-28.

6. Sabari, B.R., et al., Intracellular crotonyl-CoA stimulatestranscription through p300-catalyzed histone crotonylation.Mol Cell, 2015.58(2): p. 203-15.

7. Rousseaux, S. and S. Khochbin, Histone Acylation beyond Acetylation: TerraIncognita in Chromatin Biology.CellJ, 2015. 17(1): p. 1-6.

8. Sabari, B.R., et al., Metabolic regulation of gene expressionthrough histone acylations.Nat Rev Mol Cell Biol, 2017. 18(2): p. 90-101.

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