编译、撰文：一面
人类受到新发病原体的挑战已不罕见，近几十年来，SARS、MERS、Hendra、Nipah和Ebola，已对人类发起了多次挑战。幸运的是，这些病毒都能够在当地迅速得到控制，否则，就会蔓延至全国乃至全球，就像SARS-CoV-2一样，在抗疫的过程中，病毒可能会发生演化，致使传播性和致病性发生变化，而人类也会开发出疫苗来对病原体作出防守反击。
2020年1月12日，埃默里大学在Science上发表了一项研究，基于COVID-19的免疫学特征，对其未来发展趋势作出探讨。
根据已有的免疫学知识，自然感染或接种疫苗获得的免疫力可以通过三种方式提供保护：最理想的情况下是达到“消除免疫”，能够有效阻止病原体复制，完全保护宿主免受感染；如果免疫力不能阻止再感染，但它仍然可以减轻由于再感染引起的病理作用或有效降低传染性。研究者分析了地方性低致病性冠状病毒（HCoVs）以加深对SARS-CoV-2的理解，对四种循环的HCoVs的IgM和IgG进行分析，发现这四种地方性HCoV的初次感染都发生在生命早期阶段，约在3.4到5.1岁之间，几乎每个人都在15岁之前感染过，15岁以上的人都没有检测到IgM滴度，这表明成年人的再感染会引起召回反应，表明虽然特异性的免疫力仍然存在，但在没有高频率病原体循环的情况下，获得的免疫力是否会减弱到初始水平目前并不知道。
图1. 原发感染的平均年龄较低，表明部分传染性再感染较常见。
感染的人口统计学如果达到稳定状态，模型预测原发病例几乎完全发生在婴儿和幼儿身上，再感染则在老年人中很常见，并可能提高传播性。但在这个稳定状态的人群中，老年人本来有可能因原发感染而患上严重疾病，但他们在儿童时期感染后获得了减轻疾病严重程度的免疫力。因此一旦达到地方性稳定状态，最终病死率会降到季节性流感以下（约0.001）。
图2. 冠状病毒从流行到地方性动态转变的时间尺度取决于R0和免疫力减退的速度。
随着地方性的发展，完成病死率转变所需的时间取决于传播数（R0）和免疫力丧失（ω和ρ） ，这种转变可能需要几年到几十年的时间，取决于病原体的传播速度。由R0衡量的传播速度由病毒特性和社会接触频率共同决定，因此可能会因社会距离拉长而降低。上图显示的是将R0降低到2的效果，而中图和下图显示的是R0较高（4和6）时的动态，在没有控制措施的情况下，更接近SARS-CoV-2的动态。如果传播率高，模型预测在出现后的较早年份会有较高的病例数和死亡率。我们也可以在图中看到，较持久的消除免疫会减缓向地方性的过渡。这些结果相对可靠，因为消除免疫的持续时间有一个更符合生物学实际的分布，而且保护性免疫力的产生可能需要一次以上的感染。通过拉长社会距离措施减缓疫情，将R0降至接近1，使曲线变平，从而推迟感染，防止大多数死亡在早期发生，为开发有效疫苗提供时间。如果疫苗诱导的免疫力与HCoV感染诱导的免疫力相似，那么疫苗可能会更快地推动SARS-CoV-2向地方性冠状病毒转变。
图3. 冠状病毒一旦转变为地方性，其总体病死率受初期流行的儿童病死率影响较大。
如果将预测扩展到另外两种潜在的冠状病毒SARS和MERS中，那么在流行状态下，循环CoV的病死率主要取决于儿童感染的严重程度。在SARS-CoV比SARS-CoV-2致病性更强的情况下，我们仍然期望在流行阶段有较低的疾病负担，因为SARS-CoV比SARS-CoV-2一样，在年轻人中的病死率较低。然而，数据表明，并不是所有新出现的HCoV都遵循这种乐观的模式。如上图所示，在向地方性过渡的过程中，一个地方性MERS样病毒的总体病死率不会降低，这是因为疾病严重性在儿童中很高，这个年龄段的儿童在地方性阶段预计会经历大部分的原发病例。在流行阶段，为了避免过高的死亡率，MERS的疫苗接种计划则是很有必要的。
该模型还认为，SARS-CoV-2可能成为长期的、温和的、致冷的地方性人类冠状病毒。一个关键的预测是，一旦冠状病毒转变为地方性，那么其严重程度仅取决于儿童感染的严重程度，从上图中也能看到。HCoVs提供的免疫力可以使得儿童感染在成年后再感染时提供保护，严重感染的低发生率以及成人中可检测到的IgM滴度证明了这一点。因为这四种流行性HCoVs在全球范围内已经循环了很长时间，而且几乎每个人都是在年轻时感染的，因此无法评估在老年人或其他易感人群中的原发性甚至继发情况。
此前对SARS-CoV患者的长期追踪的分析，让我们对其免疫记忆的持久性有了一定的了解，SARS-CoV特异性抗体与其他活病毒和疫苗（如麻疹、流行性腮腺炎、风疹和天花）的抗体相比减弱得更快，在6年内可能降至检测限以下，但记忆T细胞持续的时间更长，已在动物模型中展现了保护作用。进一步考虑毒株突变对自然感染和疫苗接种的影响，已有证据表明，较长时间循环后毒株会发生突变并产生免疫逃逸，然而其导致的临床症状仍然轻微。事实上，在HCoVs中，频繁的再感染似乎可以增强对相关毒株的免疫力。
如果需要通过持续的病毒循环来频繁地提高免疫力，那么疫苗可能是最好的方法，初步结果表明，以腺病毒为载体的疫苗在预防严重感染方面要优于轻度或无症状感染，其他类似疫苗的数据也证明了这一点。如果疫苗能够大大降低传播率，那么对发病率和死亡率更高的老年人来说，接种疫苗将会是极佳的策略，在向地方病过渡的过程中，老年人也可能会经常发生SARS-CoV-2的原发感染，我们还需要确定成年后感染或接种疫苗引起的免疫力是否与儿童时期自然感染产生的免疫力相似。目前为止，关于SARS-CoV-2再感染的报道很少，疾病的严重程度也各不相同，目前的数据表明在原发感染后的6个月内，再感染率很低，再感染后的疾病也很轻微，但仍需进一步分析和监测。
本研究结果表明，使用症状作为监测工具来遏制病毒的传播似乎变得愈发困难，因为较温和的再感染越来越多地造成传播链难以溯清，无症状感染也相对棘手。此外，感染或接种疫苗虽然会保护疾病的发生，但可能不能对保护传染有很大的帮助，对产生长期的群体免疫似乎也还存在挑战。该模型预测的病死率随时间的变化可能会对疫苗接种策略产生影响，一旦进入地方病流行阶段，大规模的疫苗接种可能不再必要，是否有必要继续接种疫苗，将取决于病死率的年龄依赖性。如果儿童的原发感染是轻度的（如SARS-CoV和SARS-CoV-2），那么随着原发儿童病例的康复，可能不需要再继续接种。但如果儿童的原发感染严重（如MERS），那么则需要继续为儿童接种疫苗。
从生态学和进化学的角度来看，该研究让我们了解在面对具有不同演化动力学的病原体时，人类的免疫力和病原体种群的宿主内和宿主间的动态变化以及免疫力对不同毒株的交叉免疫保护，对新发病原体如SARS-CoV-2从出现到地方先转变的模型预测具有相当大的提示作用，这些免疫学特性也提供了潜在的疫苗接种策略，也可能适用于各种感染（如RSV和季节性流感），因为它们与SARS-CoV-2具有相似的年龄分布和免疫反应。
原文地址：https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/11/science.abe6522
制版人：Kira