共价闭合环状DNA（cccDNA）作为HBV转录模板，pgRNA作为HBV复制模板，因此，目前全球有一些期刊文献中记录针对cccDNA研发药物是治疗HBV感染的有效方法。例如，许多小分子的已发展为序列特异性RNA引导的核酸酶和蛋白质，它们可以阻断cccDNA形成，并增强破坏，在刺激细胞分裂同时，抑制其转录。
乙肝开发新药靶点，cccDNA抑制剂，开发阶段未在临床评价
全球目前基于cccDNA研发药物的靶点称为cccDNA抑制剂，比较有代表性的是，转录激活因子样（TAL）效应核酸酶（TALENs）切割序列特异性DNA靶点，或是使用聚集规则间隔短回文重复序列的（CRISPR）/CRISPR相关9（Cas9）系统编辑基因，显示出抗病毒作用。目前，全球已有研究人员发现，通过组蛋白修饰和cccDNA甲基化进行的表观遗传修饰，可以在不改变DNA本身的情况下，把活跃转录的DNA，修饰成为非活性状态。
基于cccDNA抑制剂潜在研发方向就包括直接基因编辑剂、表观遗传修饰剂、DNA失稳剂等，当然它们都还处于开发阶段，还没有在临床试验中得到评价。除了人们关心的cccDNA，中和HBV重组人单克隆抗体是另外一种科学家找到的治疗慢性乙肝新方向。所谓中和，即Hepabig基因（lenvervimab），它是一种结合乙肝表面抗原（HBsAg）中和乙肝病毒的重组人单克隆抗体。
这种化合物，不但抑制乙肝病毒进入肝细胞，并且还通过显著降低乙肝表面抗原水平，以增强免疫反应。中和的作用机制，可以包括通过形成免疫复合物中和环状病毒粒子或表面抗原，以及通过结合乙肝表面抗原，抑制乙肝病毒再次进入。在一项前瞻性、开放标记的I期临床试验中，对乙肝e抗原阳性（大三阳患者）分别给予单剂量和多剂量的lenvervimab，4种不同剂量（分别为80000 IU、120000 IU、180000 IU或240000 IU）；
而乙肝e抗原阴性的慢性乙肝（小三阳患者）自然或NA治疗后，出现病毒学抑制。研究结果表明，Lenvervimab显示出良好耐受性，以及基线乙肝表面抗原水平和持续乙肝表面抗原丢失之间的相关性。目前，这个方向的研究药物正在进行一项随机、双盲、IIa期研究，以评估其与NAs联合使用的疗效和安全性（试验数据和进展来自：2020年12月28日，International Journal of Molecular Sciences）。
业内人士，还比较关心免疫方向开发的全球乙肝在研新药。所谓免疫治疗新药，在慢性乙肝领域一般指免疫调节疗法或间接抗病毒药物的开发。慢性乙肝患者自身的先天性和HBV特异性免疫反应较弱。慢性乙肝病毒感染，导致T细胞功能衰竭，这种状态的主要特征是效应细胞毒性活性差、细胞因子生成受损，以及多种抑制性受体的持续表达。
因此，目前全球基于免疫调节这个靶点，研究人员认为，识别在用免疫调节剂恢复HBV特异性免疫应答的治疗策略中是比较重要的。但是，事实上到目前为止，基于这种靶点，即免疫调节剂的研究结果还是令人失望的。cccDNA是乙肝病毒复制模板，由于目前已获批上市抗病毒药物，无法直接作用cccDNA，因此，HBV经常在停药后再度被激活。
介绍的cccDNA抑制剂方向，也还停留在开发阶段，还没有在临床试验中得到评价。虽然，目前全球有许多新的治疗HBV方法，全球医药学家还需要通过临床前或III期临床试验结果进行验证。