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Mol Cell | RNA修饰在癌细胞有氧糖酵过程中的重要作用

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BioArt 2021-01-13 20:24

责编 | Qi

急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的白血病,但至今依然缺乏针对AML的高效靶向治疗手段,导致AML容易复发和耐药,预后较差,5年生存率不足30%。因此近年来有诸多研究都聚焦于AML的新疗法,但其中绝大多数仍存在疗效有限、毒性大等问题,故临床上仍急需能显著改善AML临床结局且毒副作用小的靶向新疗法。

早在2016年12月,现就职于美国希望之城国家医学中心(City of Hope National Medical Center)贝克曼研究所 (Beckman Research Institute) 的陈建军教授(曾先后就职于美国芝加哥大学与辛辛那提大学)就与芝加哥大学何川教授合作报道了表观转录调控蛋白─m6A去甲基化酶FTO在AML中的促癌作用,研究成果发表在Cancer cell上(详见BioArt报道:芝大陈建军、何川组Cancer Cell报道肥胖基因FTO过表达导致白血病)。基于这项研究,陈建军教授课题组随后进行了一系列后续工作,系统地探索了靶向抑制FTO用于AML治疗的可能性及其分子机制。2017年12月,陈建军教授与何川教授、金洁教授在Cell上共同发文,揭示了小分子代谢物R-2HG(由IDH1/2突变后催化产生)在白血病中可以通过靶向抑制FTO而发挥抗肿瘤功能(详见BioArt报道:Cell丨FTO第二磅!重审IDH突变在白血病中的作用)。于2019年4月和2020年6月,陈建军教授研究团队及其合作者们又在两篇Cancer Cell研究论文中分别报道了多个新型FTO小分子抑制剂在白血病中的治疗作用,突显了FTO小分子抑制剂在白血病治疗中潜在的重大临床应用价值(详见BioArt报道:专家点评Cancer Cell丨杨财广/陈建军/钱志坚合作团队开发FTO抑制剂用于抗白血病治疗以及Cancer Cell | 陈建军团队开发新型FTO抑制剂并揭示FTO在白血病干细胞及免疫逃逸中的作用及机制)。陈建军教授研究团队在进行R-2HG在白血病中的抗肿瘤研究时注意到,接受R-2HG处理的敏感型白血病细胞显示出明显的代谢表型改变,其糖酵解速度显著低于对照组的白血病细胞。鉴于代谢重编程是肿瘤区别于正常细胞的标志性特征(肿瘤细胞的糖酵解速度远高于正常细胞;即使氧气充足时,肿瘤细胞依然主要依赖糖酵解而非线粒体呼吸供能,这种现象被称为有氧糖酵解,亦即“The Warburg Effect”),若R-2HG是通过靶向FTO而抑制肿瘤细胞糖酵解的,则可以在细胞代谢机制上为FTO抑制剂在AML中特异性杀伤肿瘤而避免损伤正常组织的治疗作用提供更坚实的理论依据。

2021年1月11日,陈建军教授及助理研究教授苏瑞带领其科研团队以及合作者们在Molecular Cell杂志上发表了一篇题为“R-2-hydroxyglutarate attenuates aerobic glycolysis in leukemia by targeting the FTO/m6A/PFKP/LDHB axis”的研究论文,报道了R-2HG通过抑制FTO来调控两个非常关键的代谢相关靶基因(PFKP和LDHB)mRNA上m6A水平,从而下调白血病细胞有氧糖酵解速率的现象。这也是对RNA修饰在癌细胞有氧糖酵过程中起重要作用的首次报道。博士生卿莹董磊博士和高磊博士为本文的共同第一作者。

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该研究首先系统评估了 R-2HG在白血病中的代谢效应,通过对R-2HG处理组及对照组白血病细胞的代谢组学及Seahorse细胞能量代谢分析,研究者发现R-2HG在白血病细胞中选择性地抑制糖酵解而不影响线粒体呼吸的活性,提示R-2HG在白血病中可以靶向抑制肿瘤细胞代谢而不显著损伤正常细胞。

为验证R-2HG调控代谢的分子信号通路是否由FTO介导,研究者进行了一系列功能缺失与恢复实验,证明了R-2HG的这一代谢调控作用是通过抑制FTO的m6A去甲基化酶活性来实现的。通过分析m6A-seq和FTO敲低及R-2HG处理后样本的RNA-seq数据,研究者筛选出了7个细胞糖代谢相关基因作为R-2HG/FTO/m6A信号通路下游可能的靶点。进一步的机制研究发现R-2HG通过抑制FTO而上调了两个糖酵解关键酶PFKP和LDHB转录本上m6A的水平,从而增加了这两个代谢靶基因mRNA的降解而使其表达下降,实现对有氧糖酵解的选择性抑制。针对PFKP和LDHB的功能缺失实验证实了这两个基因在白血病中亦发挥了重要促癌作用,提示R-2HG/FTO/m6A信号通路对代谢靶基因的调控也是其发挥抗肿瘤作用的一个关键机制。

同时,通过用R-2HG处理IDH野生型和突变的原代AML病人细胞,研究者发现R-2HG可在IDH野生型的原代AML细胞中发挥选择性抑制糖酵解的作用,而在IDH突变的原代AML细胞中,R-2HG对细胞代谢并无显著影响。这一结果提示在不具IDH突变的AML病人中,靶向抑制FTO的治疗可能具有更好的疗效。白血病基因表达数据分析也显示AML病人的FTO表达水平与PFKP及LDHB的表达水平呈显著正相关,说明R2HG/FTO/m6A/PFKP/LDHB这一信号通路具有重要临床意义。值得注意的是,在脐血干细胞来源的正常CD34+细胞中,R-2HG处理并不引起糖酵解或线粒体呼吸水平的显著下降,表明靶向R2HG/FTO/m6A/PFKP/LDHB信号通路来治疗白血病有望作为一个安全、副作用小的治疗策略,最大程度避免对正常组织的损伤。

本文不仅系统阐明了R2HG/FTO/m6A信号通路在白血病中的代谢调控作用,更为m6A相关表观转录调控机制影响肿瘤细胞异常代谢提供了新思路,同时为靶向FTO的小分子药物的临床应用提供了强有力的理论支持,且可根据本文报道的R2HG/FTO/m6A/PFKP/LDHB信号通路开发更多可用于白血病治疗的新靶点。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.12.026

制版人:嘉

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