征和二年的春天，卫子夫的外甥公孙敬声出事了。江洋大盗朱安世在狱中上书汉武帝，告发公孙敬声和卫子夫的女儿阳石公主，使用巫蛊之术诅咒汉武帝早死。汉武帝于是立刻派人去查，这一查可不得了，结果竟然牵扯到了卫子夫的姐姐卫君孺、姐夫公孙贺、小女儿诸邑公主、卫青的儿子卫康等。
最终，汉武帝一怒之下将这些人全部斩杀。后来，这股巫蛊之祸又烧到了卫子夫的儿子刘据身上。有一次汉武帝白天睡觉，梦中有数千木人拿棒子敲他的脑袋，他一吓就被吓醒了。这一惊吓，汉武帝就病了。
于是，汉武帝派江充进入后宫到处去查巫蛊的事。当时江充十分嚣张，他竟然把皇后卫子夫的寝宫挖的满地是坑，最后连放床的地方都没有。后来，江充谎称在太子宫里，挖出很多诅咒汉武帝的小木人，诬陷太子谋害皇上。
太子得知此事一下就慌了。他先下手为强，把江充抓起来杀掉。冷静之后的刘据，知道自己闯下了滔天大祸，边跑到母亲卫子夫那里告知实情，希望能得到母亲的支持。此时，刚经历丧女之痛的卫子夫，不能再失去儿子了，她对丈夫已经心灰意冷。
于是，卫子夫果断选择了支持自己的儿子。她把皇宫中所有的卫队都调来给刘据使用。然后打开武器库，取出兵器，支持理据。太子刘据利用母亲的武力支持，在京城大肆搜捕江充余党。事情很快就传到了汉武帝的耳朵里，有人说太子造反了。汉武帝虽然老了，但还不糊涂。他觉得太子是个敦厚善良的人，是不会轻易造反的。
于是，汉武帝派了一个小太监，去把刘据召过来询问实情。但不幸的是，事情就坏在了这个小太监身上。这个小太监竟然没敢去见太子，只是在太子兵营的外围逛了一圈。回去就向汉武帝禀报太子造反了。
于是，太子刘据就遗憾地错过了，唯一一次和父亲当面解释的机会。最终汉武帝出兵平叛，太子刘据趁乱逃出长安，最终在湖县的泉鸠里被士兵包围，悬梁自尽。太子刘据自尽的消息传到长安，卫子夫彻底绝望。
汉武帝刘彻命人将皇后的绶带和官印，让宦官收走。虽然废后的诏书还没下，但卫子夫知道，这也只是一个时间问题。回想起自己的一生，不过就是一枚任人摆布的棋子。皇帝权欲的政治斗争，可以让她平民变成了皇后，也可以让她从皇后被打回原形。
于是，她站起身来，将三尺白绫悬在梁上，结束了她传奇的一生。卫子夫死后，被汉武帝草草的安葬在长安城南的桐柏亭。直到卫子夫的曾孙刘询，登基为汉宣帝，重新以皇后礼重新厚葬她，追谥号曰“思”，史称“孝武卫思后”，而这时离卫子夫自杀已经过去了十八年。
司马迁在《史记》中，对卫子夫的品德予以高度的评价。虽然，一代贤后的名声永载史册，然而，她终究也不过是个可怜的女人，一个政治权力的牺牲品。