通常，我们认为创伤性脑损伤（TBI）以及与年龄相关的认知功能，会存在不同程度的永久性功能障碍。
然而，北京时间12月2日，发表在开放获取期刊《eLife》上的一项新研究中，来自美国加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家团队只用几剂实验性药物，几乎在一夜之间就恢复了动物的正常大脑功能，逆转其因年龄增长而导致的记忆力衰退和思维灵活性下降。该研究显示，这种名为ISRIB的小分子药物可以在创伤性脑损伤数月后恢复记忆功能，此外，它还能逆转唐氏综合症认知障碍、预防与噪音相关的听力损失、对抗某些类型的前列腺癌，甚至还能增强健康动物的认知能力。
在这项新研究中，用药后的衰老小鼠的认知能力迅速恢复，同时，大脑和免疫细胞也会恢复了活力。
研究通讯作者、UCSF脑脊髓损伤和神经认知研究中心主任、神经外科学、物理治疗学和康复科学系教授Susanna Rosi博士说：“ISRIB非常快速的效应首次表明，与年龄有关认知丧失的重要组成部分可能是由一种可逆的生理性‘阻滞’造成的，而非永久性的降解所引发。”
Susanna Rosi
研究共同通讯作者、UCSF生物化学和生物物理学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Peter Walter补充说： “数据表明，衰老的大脑并没有像通常所认为的那样永久丧失必要的认知能力，反而这些认知资源仍然存在，但由于细胞压力的恶性循环导致了某种程度上的阻断。我们用ISRIB展示了一种打破这种循环并恢复与年龄相关认知能力衰退的方法。”
Peter Walter
Walter教授因其数十年来对细胞应激反应的研究，获得了多项科学奖项，包括突破奖、拉斯克奖和邵逸夫奖。
2013年，Walter实验室发现了ISRIB，它的工作原理是在细胞被其中一种应激反应抑制后，重新启动其蛋白质产生机制。这种细胞质量控制机制称为综合应激反应（ISR），ISRIB代表ISR InhiBitor（ISR抑制剂）。
低温电子显微镜下的ISRIB 图片来源：Adam Frost实验室
ISR通常会检测细胞中蛋白质产生的问题（病毒感染或致癌基因突变的潜在迹象），并通过抑制细胞的蛋白质合成机制作出反应。Walter的团队发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，但如果被卡在像大脑这样的组织中的特定位置时，就会导致严重的问题，因为细胞会失去正常活动的能力。
值得一提的是，Walter和Rosi最近通过在小鼠身上的研究显示出，长期ISR活化与创伤性脑损伤患者持续的认知和行为缺陷有关。短暂的ISRIB治疗可以重新启动ISR，并且，几乎在一夜之间恢复了动物正常的大脑功能。
创伤性脑损伤患者的认知缺陷常被比作早衰，这使Rosi和Walter怀疑ISR是否也可能是纯粹与年龄相关认知衰退的基础。众所周知，衰老会影响整个机体的细胞蛋白质产生，因为生命中的许多伤害不断积累，慢性炎症等应激因素会逐渐侵蚀细胞，有可能导致了ISR的广泛激活。
Rosi说：“我们已经看到了ISRIB如何在患有创伤性脑损伤的动物中恢复认知能力，接下来我们要研究这种药物能否逆转衰老症状。这似乎是一个疯狂的想法，但也合乎逻辑。”
ISRIB改善认知，增强神经元和免疫细胞的功能
在这项新研究中，研究人员训练老年小鼠通过寻找一个隐藏的平台以从水迷宫中逃脱，这对于年长的动物来说通常是很难做到的。但是，在三天的训练过程中，每天接受小剂量ISRIB的老年小鼠能像年轻小鼠一样完成任务，比没有接受该药物的同龄动物要好很多。
研究人员随后测试了这种认知恢复持续了多久，以及是否可以推广到其他认知领域。
在最初的ISRIB治疗后的几周，他们训练相同的小鼠找到走出迷宫的路。为了对老年鼠的精神灵活性进行测试，迷宫的出口每天都在变化。这些老年鼠就像人老了一样，越来越举步维艰。但三周前接受ISRIB短暂治疗的小鼠仍表现出年轻鼠应有的水平，而未接受治疗的老年鼠继续在迷宫中挣扎。
为了了解ISRIB如何改善大脑功能，研究人员在给动物单剂量ISRIB一天后研究了海马体细胞的活性和解剖结构。海马体是大脑中对学习和记忆起关键作用的区域。他们发现，神经元老化的共同特征在一夜之间就消失了：神经元的电活动变得更加活跃，对刺激的反应也更加敏感，细胞与周围细胞的连接更加牢固，同时也显示出与其他细胞形成稳定联系的能力，而这种联系通常只在年轻小鼠中才会出现。
目前，研究人员仍在继续研究ISR如何在衰老和其他情况下干扰认知，以及ISRIB导致的认知益处能持续多久。这项新发现还引发了一些疑问，其中之一是ISRIB还改变了免疫系统T细胞的功能，而T细胞也容易出现与年龄相关的功能障碍。研究结果表明，ISRIB可以通过另一种途径改善老年动物的认知能力，并可能对老年痴呆症和糖尿病等与免疫系统老化引起的炎症加剧有关的疾病产生影响。
Rosi说：“这项研究让我非常兴奋，因为我们知道衰老对T细胞有着深远而持久的影响，这些变化会影响海马体的功能。目前，这只是一个有趣的观察结果，但它给了我们一套非常激动人心的生物学谜题需要解决。”
ISRIB对神经系统疾病可能具有广泛的影响
事实证明，长期ISR的活化以及由此导致的细胞蛋白质产生障碍可能在一系列神经疾病中发挥作用。以下是根据Walter和他的同事、贝勒医学院的Mauro Costa-Mattioli最近的一篇综述，列出的部分症状，有可能可以使用ISRIB来治疗:
额颞叶痴呆
阿尔茨海默症
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）
与年龄相关的认知能力下降
多发性硬化症
创伤性脑损伤
帕金森症
唐氏综合症
白质退化
朊病毒疾病
Walter说，ISRIB目前已经获得Calico的许可，Calico是一家位于加州旧金山南部的公司，致力于衰老生物学的研究。其他制药公司也开始采用靶向ISR的方法来治疗疾病。
有人可能认为，干扰关键的细胞安全机制ISR肯定会产生严重的副作用，但到目前为止，研究人员在所有的研究中都没有观察到任何副作用。
Walter说，这可能是由两个因素造成的。首先，它只需要少量的ISRIB就可以将不健康的、长期的ISR活化恢复到一个更健康的状态，随后它仍然可以对单个细胞的问题做出正常反应。其次，将ISRIB应用某些以强有力的形式使用ISR细胞的疾病而言，如抵抗侵袭性病毒感染时，它几乎没有作用。
自然，这两个因素使ISRIB不太可能产生负面作用，因此作为一种潜在的治疗候选药物它更具有吸引力。
Walter说：“这太不可思议了，真的让人难以置信，但是对于ISRIB，我们似乎找到了一个操纵ISR最佳位置的理想治疗窗口。”
https://elifesciences.org/articles/62048