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重大进展!哈佛医学院Church等团队获得了人类最大转录因子库

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iNature前沿2020-12-03 08:48

人类多能干细胞(hPSC)提供了前所未有的机会来对多种细胞类型和组织进行建模。先前关于将TF(转录因子)用于细胞命运工程的研究要么是对一组与发育相关的TF进行有限的实验测试,要么是从基因组规模的数据集推断出的TF的计算预测。但是,该领域缺乏对人类基因组中估计的1600个TF的实验研究。

近期,哈佛医学院George M. Church及德国德累斯顿工业大学Volker Busskamp通讯共同在Nature Biotechnology 在线发表题为“A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering”的研究论文,该研究提出了人TFome,这是一个全面的库,其中包含1,564个TF基因和1,732 TF剪接亚型。通过在三个hPSC品系中筛选文库,发现了290个TF,其中包括241个以前未报道的TF,它们在4天内诱导分化,而没有改变外部可溶性或生物力学。

该研究使用了四个TF(ATOH1, NKX3-1, ETV2 及 SOX9)将hPSC编程为与原代细胞具有分子和功能相似性的神经元,成纤维细胞,少突胶质细胞和血管内皮样细胞。该研究的方法使hPSC可以同时并行编程为多种单元类型。该研究还通过将少突胶质细胞诱导的hPSC与未修饰的hPSC包括在内以生成大脑类器官,从而促进原位髓鞘形成。人TFome的大规模组合筛选将补充基于发育生物学和计算系统生物学的细胞工程其他策略。

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干细胞,组织和类器官工程的长期目标是以方便,受控的方式创建任何细胞类型或组织。这是基础科学,疾病建模,药物发现和再生医学中精确细胞建模的基础。hPSC具有几乎无限的扩展能力,并具有分化为任何细胞类型的潜力。然而,缺乏产生大多数细胞谱系的可靠方案,并且现有方案经常受到长时间规模或中等效率的限制。许多已建立的方法都试图模仿发育生物学的复杂性,并延长其时间表。

在发育过程中,细胞类型指定过程与其他调控事件交织在一起,这些调控事件时空定位适当的细胞类型,但与旨在快速生成大量细胞的体外实验方案无关。当前大多数方法还依赖于在发育中具有已知作用的外部信号,例如可溶性因子,它们通常会聚集在TF上以控制于特定细胞类型的遗传程序。这种对外部线索的依赖使得在产生多个谱系具有挑战性。

另一种方法是直接激活TF,既可以缩短细胞转化的时间,又可以使其与其他发育事件隔离。TF诱导已显示可在谱系之间分化细胞,将体细胞重编程为多能性并分化干细胞。先前关于将TF用于细胞命运工程的研究要么是对一组与发育相关的TF进行有限的实验测试,要么是从基因组规模的数据集推断出的TF的计算预测。但是,该领域缺乏对人类基因组中估计的1600个TF的实验研究。

该研究提出了人TFome,这是一个全面的库,其中包含1,564个TF基因和1,732 TF剪接亚型。通过在三个hPSC品系中筛选文库,发现了290个TF,其中包括241个以前未报道的TF,它们在4天内诱导分化,而没有改变外部可溶性或生物力学。

该研究使用了四个TF(ATOH1, NKX3-1, ETV2 及 SOX9)将hPSC编程为与原代细胞具有分子和功能相似性的神经元,成纤维细胞,少突胶质细胞和血管内皮样细胞。该研究的方法使hPSC可以同时并行编程为多种单元类型。该研究还通过将少突胶质细胞诱导的hPSC与未修饰的hPSC包括在内以生成大脑类器官,从而促进原位髓鞘形成。人TFome的大规模组合筛选将补充基于发育生物学和计算系统生物学的细胞工程其他策略。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41587-020-0742-6

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