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一个困扰生物学家50年的问题,被AI突破了

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果壳2020-12-01 23:42

众所周知,蛋白质就是一串氨基酸而已。

可是,拿到氨基酸的排列顺序,你能猜出它会折叠出怎样的三维结构么?恐怕很难。就算是天天研究蛋白质的科学家们,也被这个问题困扰了50年。

如今有只AI,能以前所未有的准确率预测蛋白结构。它给出的答案与蛋白质的真实结构之间,大约只差一个原子的宽度:

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蓝色为AI预测结果,绿色为标准答案丨DeepMind

这只AI名叫AlphaFold,来自谷歌DeepMind,和会下棋的AlphaGo师出同门。它刚刚在蛋白结构预测比赛CASP14上,超越所有对手获得优胜。

消息发表之后,学界备受鼓舞。AlphaFold的存在,仿佛让科学家拥有了上帝视角。Nature把马普所生物学家Andrei Lupas的一句评论当作了新闻标题:它会改变一切

怎样的一场比赛

拿到一个氨基酸序列,每只AI都会给出自己预测的三维结构。

那么,拥有近100位参赛选手的CASP挑战赛,是依靠什么来衡量各位选手的得分?

首先,标准答案是通过低温电子显微镜(Cryo-EM)等等学界标配的实验方法检测蛋白质本身,得出的相对精确的三维结构。

然后,对比标答和选手答案之间的相似度,利用的方法叫做Global Distance Test(全球距离测试,简称GDT)。GDT满分为100,通常只要选手得分超过90,就认为一道题目做对了。

GDT评测标准丨DeepMind

把所有题目算在一起,AlphaFold得分的中位数达到了92.4,大约2/3的题目都做对了。这个成绩比其他选手高出一大截。

即便在最难的一组题目“自由建模(Free-Modelling Category)”当中,AlphaFold的中位数也有87.0分,比第二名高出25分。

CASP挑战赛两年一届,从1994年开始至今已经举办了14届,大致相当于蛋白结构预测界的奥林匹克。

比赛创办人之一、马里兰大学教授John Moult毫不吝惜对这只AI的赞美。他说,从某种程度上看,(蛋白结构预测)问题已经解决了。

对于那些AlphaFold预测与标答出现分歧的题目,Moult教授也认为,并不能确定是AI预测出了差错,还是实验室结果本身有问题。

AI是怎样炼成的

那么,AlphaFold的工作原理是怎样的?

DeepMind研究团队说,一个折叠的蛋白质可以视为一张空间图(Spatial Graph):构成蛋白质的每个残基(residue)都是图中一个节点(node),然后有边(edge)把距离相近的节点连在一起。

如此一来,过往已知结构的那些蛋白质,都可以用这样的眼光来看待。在日复一日的训练之中,AI逐渐熟悉了图上节点相连的规律。再遇到陌生考题的时候,便可以按照之前摸出的规律,连出一幅新的图来。

残基相连的方式预测丨DeepMind

2018年,AlphaFold官宣之初,便拿下了CASP13冠军。虽然,那时她的得分中位数没有达到90,也就是总体上没达到系统判定正确的分数线,却也远远超越了其他选手。

从那时起,欢呼和质疑一并到来了。许多人都担心,这只AI用某种人们不知道的方式作了弊。

不过,在一种名叫Orf3a的蛋白质上,AlphaFold证明了自己。加州大学伯克利分校的分子神经生物学家Stephen Brohawn说,AI预测出的蛋白结构,和后来实验室用低温电子显微镜做出的成像十分接近。

那么,AI拥有这样的能力,到底意味着什么?

影响了谁的工作

大约半个世纪以前,有位名叫克里斯蒂安·安芬森的科学家,在研究RNA酶的时候发现:对一些蛋白质来说,只要环境不变,它的天然结构便只由氨基酸序列决定。

安芬森丨National Institutes of Health

换句话说,给定一个氨基酸序列,理论上就可以预测出蛋白质的三维结构

安芬森因此获得了1972年的诺贝尔化学奖。他提出的这条假说也有了个响亮的名号:安芬森原则

后来的几十年间,科学家们在预测蛋白结构的路上艰难地前行,希望有朝一日能把“理论上”这几个字去掉。

毕竟,蛋白质的功能,要靠折叠成特定的结构才能实现。

而那些设计新药或者新酶的科学家们,如果能了解某种蛋白质的结构,便可以更好地预判某种蛋白质能不能和特定的分子结合,进而带来他们希望看到的反应。

假如AI能够准确预测蛋白质的结构,许多科学家的工作(没有被取代的话)可能都会变得更高效。

参考文献

[1] The AlphaFold team. (2020, November 30). AlphaFold: A solution to a 50-year-old grand challenge in biology. Retrieved from https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology

[2] Callaway, E. (2020, November 30). 'It will change everything': DeepMind's AI makes gigantic leap in solving protein structures. Retrieved December 01, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4

[3] Robert F. ServiceNov. 30, 2., Charles PillerNov. 29, 2., Jop de VriezeNov. 25, 2., Jon CohenNov. 25, 2., Shreya DasguptaNov. 25, 2., Kai KupferschmidtNov. 24, 2., . . . Lucy HicksOct. 30, 2. (2020, November 30). 'The game has changed.' AI triumphs at solving protein structures. Retrieved December 01, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/11/game-has-changed-ai-triumphs-solving-protein-structures

作者:栗子

编辑:Luna

一个AI

今年AlphaFold还预测了新冠病毒几种蛋白的结构,就等对答案了。

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