近十年来，针对程序性细胞死亡蛋白1及其配体程序性死亡配体1（programmed cell death protein 1/ ligand 1, PD-1/PD-L1）相互作用为主的免疫检查点阻断剂（immune checkpoint blockades，ICBs）在包括黑素瘤和非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤中显示出良好的临床疗效【1】，但临床治疗中总体响应率却不足40%【2】。研究显示肿瘤PD-L1水平是评估抗PD -1/PD-L1临床治疗响应的一个预测生物标志物【3】。因此，阐明肿瘤PD-L1的调控机制并筛选现有临床药物与ICBs疗法联合使用是目前基础研究向临床应用转化的重要研究方向【4】。
舒尼替尼（Sunitinib）是FDA于2006年批准的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂【5】，目前用于透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）和胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）的标准治疗【6】。然而，Sunitinib在肿瘤免疫监测中的作用以及是否参与PD-L1的调控尚不清楚。
2020年11月27日，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学生命科学学院分子研究中心、美国德克萨斯州立大学休斯敦健康科学中心等研究团队在Advanced Science上在线发表题为The beneficial role of Sunitinib in tumor immune surveillance by regulating tumor PD-L1的原创性论著。
该研究首次报道Sunitinib的靶点与抑制性免疫检查点及免疫抑制细胞呈正相关，揭示了Sunitinib通过p62介导的选择性自噬调控肿瘤PD-L1的分子机制，并提出了Sunitinib联合CTLA-4单抗有效治疗黑素瘤与肺癌的新策略。
在本项研究中，研究团队通过生物信息学系统分析了TCGA数据库中>10000例癌症患者的免疫学指标，发现Sunitinib的靶点与抑制性免疫检查点及免疫抑制细胞显著正相关。其中，PD-L1与Sunitinib大多数靶点在33种癌症类型中显著正相关。进一步机制研究表明Sunitinib通过p62介导的选择性自噬调节PD-L1的稳定性，p62可以作为受体结合PD-L1，然后促进其转位到自噬溶酶体中进一步降解。在功能上，通过临床前研究证明了Sunitinib可以增强CTLA-4单抗治疗黑素瘤与肺癌等免疫健全小鼠模型的疗效。此外，通过回顾性分析接受抗PD-1单抗治疗肺癌患者的治疗前肿瘤组织样本，发现肿瘤组织中p62低、PD-L1高的患者PD-1响应率更高，预后更好。这一系列原创性研究成果为肿瘤患者基于Sunitinib+CTAL-4单抗的肿瘤联合免疫治疗新策略提供了夯实的理论与实验依据。
博士后荔辉、匡欣薇、梁龙，以及叶幼琼研究员为该论文共同第一作者；陈翔教授、刘静教授、刘洪教授和韩冷教授为共同通讯作者。
据悉，中南大学湘雅医院皮肤科肿瘤免疫团队以通讯作者今年陆续在Cancer Cell, Nature Communications, Genome Medicine, Advanced Science等期刊发表系列原创性论文。课题组长期招聘研究员/副研究员/技术员/博士后，欢迎有志向感兴趣的青年才俊加入，待遇从优，有意向请联系：28760300@qq.com或724012635@qq.com.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001596
参考文献
[1]M. Yarchoan, A. Hopkins, E. M. Jaffee,N Engl J Med2017, 377, 2500.
[2] V. L. Goodman, E. P. Rock, R. Dagher, R. P. Ramchandani, S. Abraham, J. V. Gobburu, B. P. Booth, S. L. Verbois, D. E. Morse, C. Y. Liang, N. Chidambaram, J. X. Jiang, S. Tang, K. Mahjoob, R. Justice, R. Pazdur,Clin Cancer Res2007, 13, 1367.
[3] Z. Xu, L. Yang, S. Xu, Z. Zhang, Y. Cao,Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai) 2015, 47, 571.
[4] J. Levy, C. G. Towers, A. Thorburn,Nat Rev Cancer2017, 17, 528.
[5] V. L. Goodman, E. P. Rock, R. Dagher, R. P. Ramchandani, S. Abraham, J. V. Gobburu, B. P. Booth, S. L. Verbois, D. E. Morse, C. Y. Liang, N. Chidambaram, J. X. Jiang, S. Tang, K. Mahjoob, R. Justice, R. Pazdur,Clin Cancer Res2007, 13, 1367.
[6] B. Carlisle, N. Demko, G. Freeman, A. Hakala, N. MacKinnon, T. Ramsay, S. Hey, A. J. London, J. Kimmelman,J Natl Cancer Inst2016, 108.