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Nat Comm 丨揭示O-GlcNAc糖基化调控基因毒应激反应作用机制

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BioArt2020-11-30 12:05

责编 | 酶美

O连接N乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)糖基化是细胞内的一种重要单糖修饰,参与多种生理和病理过程调控。研究表明,O-GlcNAc糖基化在调节应激反应和细胞稳态中发挥重要作用。在其众多底物中,转录因子的O-GlcNAc糖基化可能通过动态调控转录活性的“开关”以适应包括基因毒在内的多种的外界刺激,提高肿瘤细胞死亡阈值。因此,系统全面地描述和挖掘O-GlcNAc糖基化的转录调控因子及其在肿瘤细胞应激反应中的功能,建立以O-GlcNAc糖转录因子组为节点的全基因组范围转录调控网络,对揭示O-GlcNAc糖基化在肿瘤应激反应中的作用具有重要意义。

2020年11月19日,大连理工大学生命科学与药学学院张嘉宁教授团队与华大基因任艳研究员团队近期在Nature Communications杂志上合作发表文章Proteomic profiling and genome-wide mapping of O-GlcNAc chromatin-associated proteins reveal an O-GlcNAc-regulated genotoxic stress response报道了O-GlcNAc糖基化在肿瘤细胞的基因转录重编程中的重要生物学功能。

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该文发展了一种基于代谢标记(GalNAz)的化学选择性O-GlcNAc染色质测序(chemoselective O-GlcNAc chromatin sequencing,COGC-seq)方法,以此为工具,结合代谢标记的O-GlcNAc染色质结合蛋白定量蛋白质组学和转录组学技术,从多组学角度系统分析了O-GlcNAc糖基化的转录调控因子及其靶基因在乳腺癌细胞基因毒(阿霉素)应激反应机制中的作用。

图1 基于代谢标记的多组学染色质O-GlcNAc研究策略

与亲代乳腺癌细胞MCF-7相比,阿霉素耐受的乳腺癌细胞MCF-7/ADR的染色质O-GlcNAc修饰显著上调,提示这种糖基化对基因毒应激反应的转录重编程存在调控作用。定量蛋白质谱分析获得了875个差异O-GlcNAc染色质结合蛋白(OCPs),包括88个O-GlcNAc修饰的转录因子或辅因子(OCTFs)。利用COGC-seq,该研究进一步将OCPs在染色质上的结合位置和强度进行分析。结果表明,基因毒刺激在全基因组范围内驱使OCPs结合位置从启动子-增强子平衡态转换为启动子偏向态。随着O-GlcNAc修饰上调,OCPs在染色质上结合强度增强,并进一步激活下游基因的转录。通过多组学整合分析,该研究建立了基因毒诱导的OCTFs调控下游靶基因表达的网络模型。其中,O-GlcNAc修饰的NRF1在该转录调控网络中扮演关键角色。O-GlcNAc糖基化激活了该转录因子的染色质结合能力和转录调控功能,这对MCF-7/ADR的基因毒耐受表型起到重要影响。

图2 基因毒诱导的OCTFs调控下游靶基因表达的网络模型

该论文使用基于代谢标记的化学基因组学策略,实现了基因毒应激反应前后乳腺癌细胞多组学贯通比较分析,提出O-GlcNAc修饰调控的应激反应相关基因表达网络模型。发现了基因毒刺激诱导的O-GlcNAc染色质结合位点变化规律和转录激活功能。这些结果揭示了O-GlcNAc糖基化可以作为应激传感器调控多种基因表达,细胞以此应答外界刺激并维持稳态。

大连理工大学张嘉宁教授和华大基因任艳研究员为该论文的通讯作者,大连理工大学刘宇博副教授和华大基因陈秋实博士为共同第一作者。该研究得到了北京大学陈兴教授的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19579-y

制版人:嘉

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