科学家必须弄清楚乙肝病毒（HBV）进入细胞的机制，才能够基于这项靶点开发HBV进入抑制剂。将根据乙肝病毒颗粒是附着于细胞表面和硫酸肝素蛋白多糖的低亲和力结合，详细介绍乙肝病毒进入机制。
乙肝颗粒附着细胞表面，详解硫酸肝素蛋白多糖，低亲和力结合
硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）是一种糖蛋白，含有1条或多条硫酸乙酰肝素链，存在于几乎所有细胞的细胞表面和细胞外基质中。热休克蛋白具有重要生理功能，并与许多病毒（包括单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒和登革热病毒等）粘附到细胞中有关。HBV进入宿主细胞，需要与HSPGs的低亲和力结合，然后是与病毒受体的高亲和力结合。
这些研究结果由法国图尔大学的Charline Herrscher、Philippe Roingeard、Emmanuelle Blanchard发表在Cells杂志上，这些证明是基于肝素，一种糖胺聚糖（GAG）对乙肝病毒附着的干扰。与硫酸化程度较低的硫酸软骨素相比，高硫酸化抑制剂能更有效地阻断乙肝病毒与细胞结合。这一结果表明，HBV只与主要存在于肝细胞表面的高硫酸化热休克蛋白相互作用，而不与内皮细胞和真皮细胞表面硫酸化程度较低的热休克蛋白相互作用。
此外，最近法国研究人员观察表明，HBV优先结合glypican 5，一种在肝脏中强烈表达的HSPG，这可能部分解释了HBV的强肝向性作用。然而，这些结果并不能解释HBV如何避免与HSPGs结合，并在到达肝脏之前，被隔离在其他细胞中！最近，HBV病毒离子在结合HSPGs的能力方面，有2种不同的构型。与HSPG的结合，是通过带负电的HSPG与存在于所有HBV包膜蛋白中的S结构域抗原环区域中的2个带正电荷的残基（Arg122和Lys141）之间的静电相互作用介导的。
这种低亲和力的相互作用，可以稳定细胞表面的病毒，促进乙肝病毒与受体的高亲和力结合。乙肝在研新药之一开发靶点，HBV进入抑制剂是使用在乙肝病毒生命周期的早期阶段治疗的研究药物，因为乙肝病毒与肝细胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）相互作用，尤其是glypican 5。乙肝病毒与其受体牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）及其共受体表皮生长因子受体（EGFR）结合。
这种内化复合物与N-糖基化NTCP相关的E-钙粘蛋白。这种结合，允许NTCP重新定位到质膜上。HBV-NTCP-EGFR复合物，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。而表皮生长因子受体（EGFR）分选机，在内质体网格中协调HBV的转运。可能是由于某些内部融合的存在而导致了乙肝病毒的不完全融合。触发内体融合的线索尚待明确阐明。
在内质逃逸后，游离核衣壳被认为是利用微管网络转运到细胞核，在核孔复合体处解离。一旦进入细胞核，松弛的环状DNA转化为cccDNA，作为乙肝病毒转录模板！2012年，Yan等人确定了NTCP是HBV和HDV病毒的受体，这一发现得到了Ni等人的独立证实，他们比较了分化和未分化HepaRG细胞的基因表达谱，并证明NTCP基因敲除阻断了HBV感染。此外，人或树状NTCP的外源性表达，使肝癌细胞株对HBV感染敏感。这些都揭示了，使肝癌细胞易受乙型肝炎病毒感染过程。
NTCP由SLC10A1基因编码，这种蛋白质主要位于肝细胞的基底外侧膜上，负责从血液中摄取结合胆汁酸。NTCP在中分化到高分化的HCC中表达，但在低分化HCC中不表达。在大多数人类肝脏疾病中，其表达下调。分离原代人肝细胞后，NTCP表达迅速丢失。这些观察结果，可以解释为什么恶性肝癌细胞不支持HBV和HDV感染，以及为什么原代肝细胞在分离后，仅几天内易受HBV感染。
小番健康结语：以上是法国图尔大学3位研究人员对乙肝病毒进入细胞的机制详解，虽然也许将令行业外人士感到晦涩难懂，简单的讲，科学家已经深入探明乙肝病毒生命周期的早期事件，为乙肝病毒颗粒附着于细胞表面给出最新科学研究解读（2020年6月18日 Cells）。