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科研崛起!中国学者1天发表5篇Science

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iNature前沿2020-11-27 10:41

14亚基后生动物特异性Integrator包含一个内切酶,可切割新生的RNA转录物。众所周知,Integrator主要起核酸内切酶的作用。但是,Integrator的独立于核酸内切酶的功能仍然难以捉摸。尽管其功能上很重要,但由于其组成复杂性和样品稀缺性, Integrator的机理研究仅限于少数几个独立模块的结构。

2020年11月27日,复旦大学徐彦辉及Fei Xavier Chen通讯共同在Science 在线发表题为“Identification of Integrator-PP2A complex (INTAC), an RNA polymerase II phosphatase”的研究论文,该研究确定了一个包含Integrator和蛋白质磷酸酶2A核心酶(PP2A-AC)的复合物,称为INTAC。 分辨率为3.5埃,结构揭示了九个人类Integrator亚基和PP2A-AC组装成由骨架和肩部模块形成的十字形中央支架,磷酸酶和核酸内切酶模块位于相对侧。作为非规范的PP2A全酶,INTAC复合物可将RNA聚合酶II的羧基末端重复域在Ser2,-5和-7处去磷酸化,从而调节转录。该研究将PP2A的功能扩展到转录调控,并揭示了双重酶活性-RNA裂解和RNA聚合酶II的去磷酸化-在结构和功能上如何整合到INTAC复合物中。

另外,2020年11月27日,西湖实验室(浙江省政府批准设立的省实验室,依托西湖大学),西湖大学,清华大学等多单位合作,施一公及万蕊雪通讯共同在Science 在线发表题为“Mechanism of spliceosome remodeling by the ATPase/helicase Prp2 and its coactivator Spp2”的研究论文,该研究报告了Prp2,共激活因子Spp2复合的Prp2和装载Prp2的活化剪接体的原子结构,以及结构指导的生化分析的结果。Prp2与剪接体弱结合,没有Spp2就无法发挥功能,而Spp2与Prp2和剪接体上的锚分子稳定缔合,从而将Prp2束缚到活化的剪接体上并允许Prp2起作用。Pre-mRNA被加载到Prp2的N-和C-半之间的特征通道中,其中N-half的Leu536和C-half的Arg844阻止了pre-mRNA向其5'端的向后滑动。ATP结合和水解触发Prp2中的域间移动,从而驱动pre-mRNA朝其3‘端单向逐步转移。这些保守的机制解释了剪接体重塑与Pre-mRNA剪接的耦合。

在非Hermitian系统中可能会出现称为异常点(EP)的分支点奇点,这些奇点带有非零的拓扑电荷。2020年11月27日,香港浸会大学马冠聪及伦敦帝国理工学院/香港科技大学丁坤(音译,Ding Kun)共同通讯在Science 在线发表题为“Exceptional nexus with a hybrid topological invariant”的研究论文,该研究通过理论和声学实验都证明了“异常联系”(EX),它不仅是高阶EP,而且还是多个异常电弧(EA)的尖端奇点。由于参数空间被EA分割,因此EX具有混合拓扑不变性(HTI),该混合不变性由与不同复杂平面上循环路径所累积的Berry相相关的不同绕组数组成。通过测量波动函数的临界行为,可以对HTI进行实验表征。 该研究发现构成了对非Hermitian系统及其拓扑的基本理解的重大进步,可能为应用程序开辟了新途径。

激光粉末床融合是金属3D打印的主要技术。然而,对于疲劳敏感的应用,孔隙率缺陷仍然是一个挑战。2020年11月27日,清华大学赵沧,弗吉尼亚大学孙涛及卡内基梅隆大学Anthony D. Rollett通讯共同在Science 在线发表题为“Exceptional nexus with a hybrid topological invariant”的研究论文,该研究发现在高功率,低扫描速度的激光熔化条件下,一些孔隙与称为锁孔的深而窄的蒸汽凹陷有关。高速X射线成像可以观察到Ti-6Al-4V中由锁孔尖端严重不稳引起的细孔形成过程。该研究发现,动力-速度空间中的锁孔孔隙度边界是清晰而平滑的,在裸板和粉末床之间只有很小的变化。

据报道,过去二十年来,东亚内陆地区出现了前所未有的热浪干旱。在过去的260年中,基于树轮的热波和土壤水分重建显示该地区突然转变为更热更干燥的气候。与持续的土壤水分缺乏相关的增强的地气耦合似乎加剧了表面变暖和反气旋环流异常,加剧了加剧土壤干燥的热浪。2020年11月27日,韩国光州国立大学,日本东京大学,福建师范大学及北京师范大学等多单位合作,Jee-Hoon Jeong通讯在Science 在线发表题为“Abrupt shift to hotter and drier climate over inner East Asia beyond the tipping point”的研究论文,该研究分析表明,在过去的二十年中,近二十年来暖和干燥异常的加剧幅度是前所未有的,而且这一趋势显然超出了自然变异范围。类似“曲棍球棒”的变化警告说,超过东亚气候系统的转折点,升温和干燥的并发可能是不可逆的。

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后生动物特异性 Integrator与RNA聚合酶II(Pol II)的C末端结构域(CTD)结合,并作为RNA内切核酸酶裂解不同种类的RNA,从而调节蛋白质编码基因和非编码元件的转录。在严重的神经发育综合征和癌症中发现了 Integrator亚基的失调。Integrator由至少14个亚单位INTS1至INTS14组成,分子量大于1.4 MDa。

RNA核酸内切酶亚单位INTS11与催化失活的同系物INTS9和支架亚单位INTS4结合形成切割模块。INTS3和INTS6形成了另一种复合物,称为DNA损伤反应中涉及的单链DNA复合物(SOSS)传感器。众所周知,Integrator主要起核酸内切酶的作用。但是,Integrator的独立于核酸内切酶的功能仍然难以捉摸。尽管其功能上很重要,但由于其组成复杂性和样品稀缺性, Integrator的机理研究仅限于少数几个独立模块的结构。

Pol II CTD磷酸化和去磷酸化的动态调节对于真核转录的多个步骤至关重要。在哺乳动物中,Pol II CTD的Y1S2P3T4S5P6S7的七肽重复序列的磷酸化分别在控制转录起始和伸长中起调节作用(Y,Tyr;S,Ser;P,Pro;T,Thr)。与广泛的磷酸化研究不同,对Pol II CTD去磷酸化的了解仅限于对几种已鉴定的磷酸酶(例如FCP1,SSU72和RPAP2)的研究较少。在这里,该研究提供的结构和生化证据表明,蛋白磷酸酶2A(PP2A)核心酶与 Integrator稳定缔合,而 Integrator-PP2A复合物通过Pol II CTD的去磷酸化调节转录。

PP2A占大脑中总细胞蛋白的1%,代表许多组织中大多数丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的活性。PP2A在整个物种中都是高度保守的,并且在各种细胞过程(例如信号转导,细胞周期,细胞增殖和神经元生理学)中起关键作用,并且在某些癌症和神经退行性疾病中失调。生理相关的PP2A核心酶(PP2A-AC)由催化(PP2A-C)亚基和支架(PP2A-A)亚基组成。PP2A全酶由PP2A-AC和至少26个底物结合调节亚基之一形成,它们分为四个亚家族:B(B55 / PR55),B'(B56 / PR61),B''(PR48 / PR72 / PR130)和B(PR93 / PR110)。先前的研究表明,PP2A可以通过靶向多种信号通路来影响基因表达。但是,PP2A是否直接调节转录仍不清楚。

在这里,该研究确定了包含Integrator的PP2A-AC(INTAC)复合物,并确定了其在近原子分辨率下的结构。作为非规范PP2A全酶,INTAC使Pol II CTD去磷酸化,从而调节转录。该研究将PP2A介导的去磷酸化和转录调控联系在一起,这是最基本的两个细胞过程。

参考消息:

https://science.sciencemag.org/content/370/6520/eabb5872

https://science.sciencemag.org/content/370/6520/1077

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/24/science.abe8863

https://science.sciencemag.org/content/370/6520/1095

https://science.sciencemag.org/content/370/6520/1080

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