今天的这篇，其实是一个测评。
测评的对象很特别：国产新冠病毒疫苗。
准确地说，是国产重组新冠病毒疫苗（腺病毒载体），就是“人民英雄”勋章获得者陈薇少将团队研究的那款疫苗。
▲ 终于和陈薇院士合影成功啦！
局长是武汉人，从头到尾，我经历了整个“武汉封城”。很庆幸，在那段特殊的日子里，我也为抗击疫情贡献了自己的一份力量——我报名参加了陈薇少将团队的腺病毒载体疫苗第I期临床试验，和另外的一百零七位志愿者一起，成为了一名疫苗接种志愿者。
▲ 接种现场
第一次打的时候不方便拍照
这是第二次打的时候拍摄的
所以今天，在第二波疫情袭来的2020年的冬季，我想谈谈中外新冠病毒疫苗之间的性能对比。
这几天，好多微信群里一直都在传上海浦东机场的那几个照片和视频......昏暗的灯光、拥挤的人群、白色的防护服......大半年之后，这些本应该留在这个春天的事物，再一次出现了。
▲ 国内疫情的局势
其实也很紧张
在这个世界各国之间越来越紧密联系的时代，世界疫情和我们之间的距要比我们想象中的要近得多。超市里的冷冻水产、冰冻牛肉、外国朋友寄来的快递、外国甲方寄来的文件......肉眼凡胎的我们永远不知道上面潜伏了多少病毒。
这次的在上海浦东机场造成感染的“元凶”，不过就是一个来自北美、人畜无害的航空货柜。而造成天津滨海新区疫情的，也不过就是一批从美国进口的“猪头肉”。
欧洲、北美的局势更加不容乐观，美国每日新增确诊人数连续突破新高度，甚至多到了人们已经完全不在乎每日新增两三万的欧洲疫情了。
新冠疫情，或者用世卫组织的代号COVID-19，已经成为了二战以来全人类所面临的最大危机。
前几天，美国辉瑞公司宣布疫苗研制取得重大突破，辉瑞旗下的mRNA疫苗在III期临床试验中取得突破进展，部分媒体号称“辉瑞疫苗的有效性高达90%”。
全球资本市场应声而起，从纽约到伦敦，从东京银座到香港中环，各种股票指数一路上扬，在黑天鹅漫天飞舞的2020年末，竟然出现了一只红色天鹅。
▲ 红天鹅：全体暴涨
美国媒体，尤其是一些“热爱美国”的中国媒体，更是毫不吝啬地将无数赞美、褒奖、颂扬的修辞献给了辉瑞和Moderna。哪怕早在几个月前，中国国产的疫苗就已经开始批量应急使用了。
以目前的数据和市场反应来看，辉瑞疫苗的赢面很大，除了一些技术上的小问题还需要科学家们去解决。
于是，三个问题，摆在了我们面前：
中国疫苗能减轻近期的第二波疫情带来的压力吗？
中国疫苗在远期能为全世界服务吗？
普通人什么时候可以接种疫苗？
相信科学，相信祖国
即便是对于唯物主义者来说，信心也是非常重要的。物质虽然能够决定意识，但意识也能够对物质产生能动作用。
我们在不到两个月的时间内就研制出了疫苗，在不到三个月的时间内就控制住了疫情，在不到半年的时间里就恢复了正常经济秩序。
我们自然也应当对国产疫苗抱有信心。
当然，国产疫苗本身的研究进度也确实非常令人安心。
目前，中国已经有五种疫苗进入了III期临床试验阶段。三种疫苗已经获得了紧急使用的授权，对特定人群开放接种。世界卫生组织也对中国疫苗称赞有加，认定有效。
全方位多角度下注，军民一体饱和研究，中国的生物科研力量在这场疫苗攻坚战之中得到了充分的检验。
但我们也要认清现实：世界上的绝大多数疾病的疫苗，仍然掌握在欧美五大厂商手中。新冠疫苗，只是最新的一个，未来的路还很长。
这次我们独立研制了五种新冠疫苗，可以说是突破了西方的封锁，在未来完全能够帮助更多国家的人民从疫情之中康复过来。
主流新冠疫苗路线
在对中外疫苗进行对比之前，我们需要先了解一些关于疫苗的基本知识。
疫苗的历史非常悠久，从18世纪末期英国医生爱德华·詹纳使用牛痘作为天花疫苗的时候起，人类就掌握了这种对抗自然疾病的“终极武器”。
▲ 英国乡村医生爱德华·詹纳
在给病人接种牛痘
总的来说，疫苗让人获得免疫的原理其实并不复杂。
如果把我们的身体看作是一个巨大的城市，那么每一个细胞就是其中的居民。细菌、病毒、寄生虫、毒素之类的东西，就是时时刻刻在进攻城市的“恐怖分子”。
▲ 日漫《工作细胞》里的肠炎弧菌
归属于人体免疫系统的各种细胞则是保卫人体的“近卫军”。
▲ 日漫《工作细胞》里的白细胞
人体天然就有先天免疫的功能：当病毒入侵人体，以白细胞为代表的“免疫部队”就开始行动，剿灭来犯之敌。此时，已经充分认识入侵病毒的身体，渐渐地开始制造克制病毒的武器——抗体（Ig），对特定的抗原（Ag）进行精确打击。
从和病毒接触，到产生抗体的过程，被称为“免疫反应”，
人体开始制造“抗体武器”则被称为“免疫应答”，
病毒引发人体免疫系统拉响战斗警报的本事，被称作“免疫原性”，
病毒身上引发免疫反应的那些物质，被称为“抗原”。
疫苗的作用，就是在人体被病毒感染之前，预先为“免疫部队”进行一场“模拟对抗演习”——通过接种无毒无害的“病毒”，提前训练人体的免疫系统，诱导人体免疫系统合成“抗体武器”。
▲ 日漫《工作细胞》里的B细胞
负责在体内合成/分泌抗体
在实践中，人们通常使用“中和抗体几何平均滴度（Neutralizing antibody GMT）”来衡量“抗体武器”弹药是否充足。
如果疫苗能诱导免疫系统产生很高的GMT，就说明疫苗效果显著。反之，疫苗的保护能力就需要加强。
数百年来，随着科技的进步，人类对生物学的认识不断深入，从表象和模糊的规律，渐渐深入到了细胞的层面，进而又深入到了基因和分子的尺度。
疫苗也从粗糙的牛痘开始经历了三重进化。
第一代的疫苗，主要是灭活疫苗和减毒疫苗，这也是最经典的疫苗技术路线。
▲ 现代微生物学之父
[法] 路易斯·巴斯德
所谓的“灭活”就是将病毒杀死：科学家们在实验里培育病毒，然后再用高温或化学药剂将病毒消灭，最终将被杀死的疫苗接种给人体。人体免疫系统通过无攻击力的“病毒死尸”来记住病毒的模样，进而制造“抗体武器”
而“减毒”则是人工培育病毒，将毒性较弱的病毒筛选出来。这种已经弱到不行的病毒即便注入人体也掀不起什么波浪但却能很好地让“免疫部队”警觉，然后立刻准备“抗体武器”。
国药集团研制的新冠病毒灭活疫苗和科兴生物研制的“克尔来福”都属于灭活疫苗。
▲ 科兴生物的新冠灭活疫苗
“克尔来福”
第二代疫苗是随着分子生物学和基因工程学的发展而诞生的，人类此时已经具有了在更加微观的层面改造世界的能力。在这个时代，诞生了“腺病毒载体疫苗”。
▲ 军事科学院 X 康希诺生物
重组新型冠状病毒疫苗
（腺病毒载体）
腺病毒是一种很常见的病毒，有多个亚型。腺病毒的毒性很弱，而且非常普遍，我们生活中偶尔的咽喉肿痛、肠胃不适都有可能是腺病毒在捣乱。
腺病毒载体疫苗的原理，就是将病毒能引发人体免疫反应的部分（新冠病毒上的S蛋白-Spike刺突蛋白）拆除下来，安装到“弱鸡”的腺病毒身上，最终得到一个能惊动免疫系统却又无毒无害的“人造病毒”（工程病毒）。
中国的第一款新冠疫苗，也就是由军事科学院陈薇院士团队和康希诺研制的“重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”就采用了这种技术路线。
第三代疫苗是现代基因工程的集大成者，美国辉瑞和Moderna的疫苗就属于此类。由于此类疫苗并不需要培养任何病毒而是直接合成mRNA或DNA，所以也被称为“核酸疫苗”。
▲ 辉瑞Pfizer的
新冠mRNA疫苗
核酸疫苗的原理极其简单粗暴：掌握基因测序技术的人类直接将病毒的基因序列扒了个底朝天，根据病毒的基因序列直接仿制病毒身上负责形成“抗原蛋白”的基因。科学家们将这个基因嵌入由树脂状高分子或者脂质纳米颗粒做成的保护壳中，然后再注入人体。
之所以要专门设计一个保护壳，主要还是因为人体免疫系统虽然不是傻子但也听不懂人话——突然闯入的陌生mRNA会被人类细胞的核糖体外部的核酸酶溶解，而我们也没办法给核糖体写一封介绍信——所以就只能设计给“人造抗原基因”一种能够经受核酸酶溶解的外壳了。
▲ DNA是双螺旋
RNA是单螺旋
如果说传统的疫苗是让免疫系统看到病毒、识别病毒，然后再去制造相应的“抗体武器”，那么核酸疫苗则相当于我们策反了“病毒部队”的总工程师——它会直接进入人体细胞，指挥人体细胞生产克制病毒的“抗体武器”——这相当于把我们的细胞变成了一个“兵工厂”。
中美疫苗性能对比
目前，中国已经有五种疫苗进入了III期临床试验。只不过，由于中国的疫情防控太过于成功，以至于我们的III期试验必须要到国外才能做——因为按照规范，III期试验必须在疫情流行区进行。
具体来看，中国进入III期临床的五种疫苗的技术路线都比较保守，均为灭活疫苗或者基因工程疫苗，而美国辉瑞和Moderna的技术路线较为激进，大胆选择了最新的“核酸疫苗”。
新冠灭活疫苗的优缺点
国药集团的新冠疫苗和科兴生物的“克尔来福”属于“灭活疫苗”。
为了生产这些灭活疫苗，科学家们需要在合适的细胞上像农民伯伯种地一样培养病毒毒株，然后选择最能代表病毒抗原特征的、滴度较高的病毒，用来建立一个为大规模生产做准备的“病毒种子库”。
以目前中国的工业生产能力，生产工艺的问题完全不必担心。
灭活疫苗的主要痛点在于产能：根据相关法规和管理条例要求，活病毒的培养必须在P3级别的实验室之中进行。
灭活疫苗的月产能估计为2000万支，一年产量2亿支。服务一个小国家，这不算什么，但对于14亿人口的中国来说，2亿支的产能理论上颇有些杯水车薪的意思。
从效果上来看，根据国药集团披露的信息：共有5.6万人在接种了新冠灭活疫苗后出境旅行，目前无人汇报感染。
作为最经典的疫苗技术路线，灭活疫苗有关的文献、数据、试验记录数不胜数，依靠前人丰富的经验积累和自身过硬的技术，这种疫苗的成功完全是“意料之内”。
研制轻松、效果良好，可以认为是一种非常靠谱的疫苗。
但我们需要注意的是，无一人感染的背后，也未必全部都是疫苗的功劳，中国人戴口罩、勤洗手的习惯也发挥了很大的作用。而且，灭活疫苗每一次的接种剂量都很大，但却只能保持较短时间的免疫，作为给前线工作人员的应急保护来说非常实用，但并恐怕不适合全民接种。
因此，尽管无一人感染是事实，但从学术上而言，不能仅仅因此就认定国产新冠灭活疫苗的有效性100%。毕竟，感性的生活经验和理性严谨的学术世界所使用的计算标准完全不同。
重组新冠疫苗（腺病毒载体）的优缺点
军事科学院陈薇院士的“重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”属于基因工程疫苗。和灭活疫苗一样，同样需要繁殖细胞来培养病毒的毒株。因此，产能也会面临少许障碍。
▲ 之前，陈薇院士团队就
成功研发了埃博拉疫苗
腺病毒载体疫苗的优势在于陈薇院士的团队已经研究了这种载体很多年了，并且有基于这种载体的“埃博拉疫苗”研究经验，可以说是轻车熟路，很容易就能上手。
并且腺病毒的感染能力很强，几乎可以感染体内的任何细胞，免疫原性从理论上来看非常好。不仅仅能像普通疫苗那样在体液中进行“体液免疫”和“中和免疫”，还可以在细胞层面提供保护——相当于给每一个细胞都配了防弹衣。
腺病毒载体疫苗的麻烦在于它的功效和不良反应。
国外研究已经发现，高剂量注射的腺病毒有可能整合进入人体的DNA之中，约等于把活人给转基因了。这虽然能够让人体针对病毒产生更多的抗体，但远期来看会增加致癌风险。
为了避免这种糟糕的副作用，我国科研团队把腺病毒给“阉割”了——注射进人体的是一种无法二次复制的“复制缺陷病毒”。
安全是真的安全，但产生的抗体数量也因此直线下降。
另外，腺病毒疫苗还面临“预存免疫”的问题——由于腺病毒过于普遍，几乎人人都曾感染，也就意味着人人体内都有针对腺病毒的“抗体武器”。
当腺病毒疫苗进入人体来支援抗疫的时候，人体免疫系统不论三七二十一，上去就把远道而来的腺病毒暴打一通。
▲疫苗可以有效诱导抗体产生
但也会有较强的不良反应
根据实验数据：在各个实验组中，都有一半左右的志愿者本身就带有极高的腺病毒抗体。接种腺病毒载体新冠疫苗后，上涨最猛的是针对腺病毒本身的抗体，而新冠病毒的抗体的“制造”反而会被腺病毒抗体所压制。
Before vaccination, 20 (56%) participants in the low dose group, 19 (53%) participants in the middle dose group, and 16 (44%) participants in the high dose group had a high pre-existing Ad5 neutralising antibody titre (>1:200). Only five (25%) participants of 20 in the low dose group, seven (37%) participants of 19 in the middle dose group, and ten (63%) participants of 16 in the high dose group, who had high pre-existing Ad5 immunity, had at least a four-fold increase in neutralising antibody titre at day 28 post-vaccination (appendix pp 8–10). Multivariable analysis showed that high pre-existing Ad5 neutralising antibody titres compromised the seroconversion of neutralising antibody post-vaccination, regardless of the vaccine doses, and recipients aged 45–60 years seemed to have lower seroconversion of neutralising antibody compared with the younger reci-pients (appendix p 11). The Ad5 neutralising anti bodies were significantly boosted post-vaccination (appendix p 12).
（节选自《柳叶刀》杂志. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial）
另一个就是给接种者带来一些不良反应：在第一期临床试验中，有54%的人接种之后觉得打针的地方疼，有46%的人发热，有44%的人感到疲倦无力，有39%的人感到头痛......不过，上述不良反应很快就会消失，大多数人次日就恢复正常了。
仅从我个人的体验来看，接种之后的不良反应微乎其微——除了胳膊上打针的那个地方那两天有点酸痛之外，基本上其他地方没有任何不适。
参加疫苗接种对我最大的影响是体重的飙升——毕竟，接种完之后要隔离观察14天，而隔离酒店的伙食又实在是太丰盛了。
▲ 简简单单的午饭
粉蒸肉+胡萝卜烧牛肉
还拜托志愿者帮我买了好多肥宅水
美国辉瑞mRNA疫苗的优缺点
美国辉瑞和Moderna的mRNA疫苗是第三代疫苗。
由于mRNA疫苗的制造并不需要培养细胞、收获毒株，只要获得了基因序列就能立刻开始逆向研制“抗原蛋白”，所以mRNA疫苗的优势就在于其超快的研发和生产速度。
美国辉瑞号称一年能生产十亿支疫苗，莫说美国区区的三亿人口，就算为中国这样的人口超级大国提供保护也足够了。
辉瑞疫苗的另一个优势就是超强的“抗体生产力”——普通的疫苗像老师，循循善诱，诱导细胞产生抗体。mRNA疫苗则是“鬼上身”，直接灵魂附体，指挥细胞生产抗体。
康复后的新冠患者血液里中和抗体的GMT在90上下，有这样水平的血浆已经足以用来当作治疗手段了，而辉瑞疫苗接种者中，年轻人的GMT能达到康复者的3倍以上，老年人也能达到1.6倍。
The highest neutralization titers were measured in samples obtained on day 28 (i.e., 7 days after the second dose) or on day 35 (i.e., 14 days after the second dose). Similar trends were observed for the 50% and 90% neutralizing titers (Fig. S4). The 50% neutralizing GMTs for the two vaccine candidates at the 30-μg dose level on day 28 or day 35 ranged from 1.7 to 4.6 times the GMT of the convalescent serum panel among participants 18 to 55 years of age and from 1.1 to 2.2 times the GMT of the convalescent serum panel among those 65 to 85 years of age. With 10 to 12 valid results per assay from samples that could be evaluated for each group at each time point, pair-wise comparisons are subject to error and have no clear interpretation.
（节选自《新英格兰医学杂志》：Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates）
但辉瑞疫苗的问题也很大：在此之前，从来没有任何核酸疫苗投入实际的使用。如果没有这次疫情，人们对核酸疫苗免疫能力的认知并不多，辉瑞疫苗基本上没有任何值得借鉴的先例。
mRNA疫苗的接种剂量、接种次数、禁忌、不良反应......这些重要的信息，人类的科学家们几乎是一片空白。
其次，mRNA太过于脆弱，性质不稳定，极度易分解。mRNA对运输、储存的要求极高，在运输过程中需要保持-70℃低温，在一般的医院冷藏箱里也只有5天的保质期，并且即便有大分子外壳的保护，它也非常容易被人体细胞溶解。
尽管一些科学家已经表示可以通过修改部分基因，使得mRNA疫苗在-20度的条件下保存6个月，但目前还没有成功突破的消息传来。
不过，对于我们中国人来说，倒也不必眼红美国辉瑞的疫苗。毕竟我们是“饱和式科研”，mRNA疫苗自然也在研究之中，沃森生物的mRNA疫苗已经进入临床试验阶段了，再等等就有了。
综合对比
综合来看，灭活、腺病毒、mRNA三种疫苗各有千秋。
如果需要短期内铺开进行大规模生产，满足数亿级别人口的免疫保护，mRNA疫苗是首选。对于欧美一些每日新增十万确诊病例的国家来说，能快速批量生产的mRNA疫苗是唯一的希望。
如果短期内并没有全民接种的计划，仅仅需要为海关、边检、医护人员提供短期的应急防护，那么技术成熟的灭活疫苗和可以快速研制的腺病毒载体疫苗则更加适合。
尾声：疫苗，疫情大考的
最后一题
辉瑞疫苗III期临床试验的数据给世界资本市场打了强劲的兴奋剂。
如果辉瑞疫苗能够最终成功上市，那么对于累计1000余万人确诊、累计20万人死亡的美国来说将是一个核弹级的祥瑞。
只是，国内不少人听说了美国疫苗III期试验的数据后就渐渐坐不住了，朋友圈、微博、知乎，到处都能看到一些把美国疫苗视为“人类救星”，把美国看成“人类灯塔”的“精美人士”。全然忘记了，美国现在是全世界疫情最严重的地区。
疫情是一场突如其来的国家级“大考”。
它既考察一个国家的治理水平，也考察一个国家的民众素养，既考察这个国家政府的手腕，也考察这个国家政府保卫人民的决心，既考察这个国家的动员能力，也考察这个国家的医学科技。
▲ 人民军队来了，稳了
一场考试，不可能只有一道试题。
中国在这场疫情考试中的表现，堪称“史无前例的优秀”，如果在考场上进行量化，我们几乎在每道题目上都获得了不错的得分，甚至在一些公认的难题上拿到了满分。
而美国，如果mRNA疫苗真的完全成功的话，也不过只是做对了最后一道大题。
美国人应该庆幸，幸好，幸好，幸好他们还有世界上顶尖的科研团队。
新冠疫情是二战以来人类整个族群面临的最重大的危机，疫苗则是对抗危机的“超级武器”。谁能率先拿出一款可供全球使用的疫苗，谁就能带领全世界走出危机。
疫苗，在这个时代，不再仅仅是科学界的课题，它不可避免地成为了太平洋两岸两个大国之间竞争的赛场。
2003年，非典肆虐，我们花了半年时间才搞清楚到底是什么引起了非典。2020年，新冠肆虐，我们只花了半个月的时间就完成了新冠病毒的基因测序工作，并将新冠病毒的基因测序结果上传WHO以供全世界人民使用。
▲ 2003 - 2020
不一样的时代
一样的精神
十七年，我们见证的不仅仅是高铁、东风导弹这样的大国重器，也不仅仅是电子支付、互联网经济这样的“赛博朋克”商业奇观。我们见证，我们经历的，是一场全面且深刻的“面向现代化突击”。
曾经那个科学昌明、文化繁荣的西方，在我们的突击面前却显得“老迈龙钟”。
戴不戴口罩，这么一个中国小学生都明白该怎么回答的问题，竟然在西方喋喋不休地争吵了大半年。疫苗，中国人始终高度关注的科技产品，在西方一些民众的眼中竟然成了“种族清洗的终极武器”。
于是我们眼睁睁地看着拥有无数顶尖医疗器械、药品生产厂家的美国成了今天这个样子。而我们却一笔一划地完成了一个“奇迹”，并在这场考试的最后一道大题上写下了属于自己的高分答案。
更别提我们还用了五种解法。
现在，我们来看看文章开头的三个问题：
中国疫苗能减轻近期的第二波疫情带来的压力吗？
能，目前我国疫情主要是输入型的病例导致的，本土确诊患者也大多都是因为接触了外国进口的冷冻食品或者未经严格消毒的设备。我们的疫苗足够为这些需要工作在危险之中的劳动者们提供必要的防护。
中国疫苗在远期能为全世界服务吗？
能，中国的五种疫苗已经进入了III期临床，由于国内疫情防控过于成功，彻底阻断了新冠肺炎的流行甚至小范围局部流行，以至于我们必须到外国进行试验。当然，我们也会给愿意帮助我们完成试验的国家一定的帮助，比如优先批准他们的订单。
实际上，墨西哥已经下单预订了3500万支腺病毒载体疫苗，巴西、印尼、智利也都签了订购合同。目前我们已经收到了来自全球40个国家总计5亿支疫苗的生产任务。
看来，我们的疫苗产能也没有理论上那么受限制嘛。
普通人什么时候可以接种疫苗？