一、前言
Tau蛋白的异常聚集是阿尔茨海默病（AD）和相关tau变性病的主要病理表现。传统的tau病理主要关注tau的过度磷酸化，然而目前大量证据提示tau病理也与微管结合重复区域（MTBR）tau的赖氨酸位点的异常乙酰化相关。Tau在MTBR的乙酰化以及该修饰对tau和微管结合能力、tau聚积和tau寡聚体形成的调控，提示tau的异常乙酰化可以加重神经毒性和认知下降。近来有研究表明乙酰化tau蛋白会引起突触变性和认知障碍。
组蛋白去乙酰化酶家族被认为与tau蛋白的去乙酰化相关。其中，去乙酰化酶HDAC6在胞浆中含量丰富，与微管蛋白相结合，并能够负性调控微管蛋白和其他胞浆蛋白的乙酰化。选择性抑制HDAC6可以在一些tau变性病或β淀粉样蛋白（Aβ）斑块模型中发挥不同程度的神经保护作用。然而，也有研究发现，抑制HDAC6可以增加乙酰化tau蛋白的水平，促进tau聚积，从而引起认知障碍。有意思的是，HDAC6敲除的小鼠模型并未出现认知异常，这可能提示正常生理状态下HDAC6的功能并不突出。
那么，HDAC6与tau病理的具体作用关系，以及HDAC6缺失在tau病变小鼠模型中的功能如何呢？来自北卡罗来纳大学的Todd J. Cohen教授团队对这一问题进行了解答，该文章于2020年11月发表于Nature Communications，题目为“An HDAC6-dependent surveillance mechanism suppresses tau-mediatedneurodegeneration and cognitive decline”。
二、主要结果
1、HDAC6分子伴侣复合物通过MTBR结构域与tau结合
为了确定HDAC6与tau结合的具体结构域，该团队使用不同HDAC6的变异类型，包括缺少1个或2个催化活性结构域、缺少整个C末端、缺少C末端泛素结合结构域和缺少介导蛋白互作的SE14结构域，分别与tau进行结合，最终发现HDAC6与tau的结合不依赖于泛素，而是部分由SE14结构域介导的。
同样的，为了进一步确定tau与HDAC6的结合位点，该团队也使用了tau的不同变异类型与HDAC6进行结合，全长的tau包括2个N末端重复和4个MTBR结构域（R1-R4），删除R1和R4时，HDAC6和tau的结合不受影响，而删除R2和R3时，HDAC6和tau的结合能力显著下降。以上结果提示HDAC6与tau结合于tau的MTBR结构域。（图1）
图1. HDAC6和tau蛋白不同变异类型的结合
2、HDAC6定位于tau异常聚集的位点
为了检测tau和HDAC6的定位以及它们在神经元中的聚集，该团队对野生型和P301S tau转基因小鼠（PS19）的原代神经元进行分析，结果表明在野生型小鼠原代神经元中，tau和HDAC6聚集于胞浆中，但分布较为分散，而在PS19神经元中两者出现了沉积。此外，在AD脑组织中，可溶性的HDAC6水平下降，而在不可溶沉积部分发现了较高水平的HDAC6。这些结果都表明在AD中，HDAC6与tau共同聚集并被募集到AD病理损伤中。（图2）
图2. HDAC6在AD中与tau的结合
3、 病理性tau在HDAC6的作用位点进行乙酰化
在AD中，可溶性的HDAC6降低了，那么，这一结果使得tau的翻译后修饰过程发生了什么影响呢？该团队使用液相色谱和质谱法（LC/MS-MS）对AD患者的大脑皮层组织进行分析，发现了tau在第311位赖氨酸（K311）的乙酰化。K311位于MTBR的R3区域，正巧是HDAC6和tau的关键结合位点。该团队假设tau在K311位点的乙酰化与tau聚集相关，并且进行了一系列实验证实了这一观点。（图3）
图3. Tau在K311位点乙酰化与tau的聚集
4、HDAC6缺失加速小鼠的tau病理
该团队的上述研究结果发现HDAC6的缺失并不能缓解tau病理进程，却可能会加重和加速tau病理变化。将PS19小鼠和HDAC6敲除小鼠杂交后得到PS19/HDAC6 KO小鼠（PHK小鼠），该小鼠在4月龄即表现为体重减轻、生存率下降。同时，PHK小鼠的行为学表现也较野生型小鼠、PS19小鼠和HDAC6 KO小鼠差，空间学习能力下降明显。以上结果说明HDAC6的缺失会加重tau病变小鼠的认知下降。
三、结论
Tau的异常乙酰化是多种人类tau变性疾病中的一种复杂的翻译后修饰机制。本研究证实了HDAC6作为关键的神经保护因子可以抑制毒性tau聚积。未来，破译tau蛋白的所有翻译后修饰的密码，发现tau蛋白的所有种类，可以完善我们对tau蛋白病理机制的理解，并可以为AD和相关疾病的个体化治疗提供新方向。
参考文献：
TrzeciakiewiczH, Ajit D, Tseng JH, et al. An HDAC6-dependent surveillance mechanismsuppresses tau-mediated neurodegeneration and cognitive decline. Nat Commun.2020;11(1):5522. Published 2020 Nov 2. doi:10.1038/s41467-020-19317-4
编译作者：小言 (Brainnews创作团队)
校审： 胖兔子可可、Simon (Brainnews编辑部)