随着郑芝龙在崇祯八年最终剿灭了最后的海商集团中的敌手刘香，“刘香既杀……海上从此太平，往来各国节飞黄旗号，沧海大洋如内地矣”。 从厦门港到台湾、日本、马尼拉、巴达维亚，马来半岛，悬挂着郑氏旗帜的中国帆船安全而受人尊敬地航行。中国海商重新成为中国海的主人。第二年郑芝龙以五虎游击升副总兵加一级。崇祯十三年（1640年），明朝廷又任命郑芝龙为福建总兵官，兼都督同知；后又升迁至南安伯、平虏候、平国公。福建巡抚上书为他表功：“芝龙果建奇功，虏其丑类，为海上十数年所未有。”
这时的郑芝龙利用他在福建的地位，垄断海上贸易建立起一个庞大的海商集团。中国历史上从来没有哪个海商集团的规模可与郑芝龙相比。郑氏集团在经济上主要从事海上贸易，追求商业利润为目的。为保护海上贸易而建立水师，并用商业利润来维持它的水师。其海上贸易与海上武装的形式，与西方扩张者完全相同（唯一缺乏的是来自官方的支持）。他们已经学到当时世界上最先进的航海、贸易与私掠的技术，并可能通过贸易与截获的形式获得欧洲海上最先进的装备——帆船与大炮。
郑芝龙的船队最多时约三千艘，往来于东南亚等地。他的商船经常满载丝绸、瓷器、铁器等“唐货”，驶往柬埔寨、占城、三佛齐、菲律宾等南洋国家贸易，博易运回苏木、胡椒、象牙、犀角等货物。由于当时葡萄牙人、西班牙人侵占南洋一些国家和中国澳门，因此郑芝龙进行海外贸易活动时，不可避免地要与他们打交道，以至建立商业关系。
甚至不可一世的荷兰人最后也屈服了，他们在战败后意识到要同中国通商贸易唯有遵循郑芝龙的旨意和要求，才能购买到中国货物。战后第二年荷兰人在报告中写道:“我们去年发动的战争结果足以表明，自由无限制的中国贸易凭武力和强暴是无法获得的。”在这种情况下，他们不得不将部分商业利润转让给郑芝龙。荷兰人放弃了垄断中国海上贸易网的企图，转而承认郑芝龙的海上霸权秩序，1640年，荷属东印度公司与这位中国海上国王达成航海与贸易的若干协定，并开始向郑芝龙朝贡。
明朝末年的郑芝龙实际上已成为富甲全闽的第一号人物，从闽南沿海发出的商船，绝大多数是郑氏产业。他利用权势私自征收进出口税，凡是经由福建地区的商船，必须缴纳白银三千两，购买郑氏符令，才能畅通无阻，否则便寸步难行。当然这位精明的海商也知道独自闷声大发财是不好的，郑芝龙不择手段地利用海外奇珍异物，贿赂明朝廷和福建省地方高官，以巩固他在福建的地位。有了财富，自然还要享受生活。郑芝龙在离泉州四十里的安平镇（晋江安海镇），建立了一个庞大的贸易基地，盖起高大奢华的宅院，亭榭楼台，雕栏玉砌，十分华丽。他还别出心裁，挖通海道，使海船可以直接驶入宅院，停泊在他的卧室门口。安平镇的守军旗帜鲜明，甲戈坚利，是他的私人武装，军饷由他自己开销。安平镇上商店林立，都是郑氏产业。郑芝龙建立起许多商行，还在京师（北京）、山东、苏州、杭州等地设有五大商。