公元前331年九月，攻占腓尼基和埃及，亚历山大携其王之军势东进，进攻波斯帝国的腹地。他的队伍即将跨越底格里斯河时，他接到侦察兵的报告，波斯国王大流士聚集了一支庞大的军队，并准备与马其顿人决战。双方军队在高加米拉村附近广袤的田野上相遇了，两个当时西方的最强力量即将碰撞。
一切都始于公元前331年，在成功灭亡加沙国和泰尔国后，马其顿军队在富裕的尼罗河谷得到重生，埃及总督果断认怂。埃及自古以来就不是波斯的忠诚省份，总督视马其顿人为解放者而非入侵者。
在伊苏斯附近的惨败之后，波斯国王大流士改变了他的做法，并试图通过外交手段阻止亚历山大的远征。然而，亚历山大连续三次拒绝了大流士提出的优厚条款。随着冬季的过去，他开始为即将到来的巴比伦战役做准备。所有的准备工作完成后，粮足兵盛的马其顿军队在四月初向腓尼基进发。
值得一提的是亚历山大对于军队的后勤部分投入了很多的精力。维护这支远离家乡多年的庞大军势，需要特殊的规划和恒定的管理，只要有可能，马其顿军队就会沿着海岸行军，这样有利于船队提供补给。
大流士对敌军的动态了如指掌，在亚历山大和他的军队越过幼发拉底河时，新的波斯军队已经集结完成。大流士预计马其顿军会沿河前进直冲巴比伦，并决定采用焦土战术来破坏幼发拉底河谷。靠近河边的城市被层层加固，使得获得补给变得异常困难，所以亚历山大选择了往北行军。虽然时间更长，但有很多定居点可以提供食物和水。
当听到这个突如其来的消息时，大流士立刻从巴比伦出发，沿底格里斯河东岸向北。他给予巴比伦总督马萨斯一支强大的骑兵部队，来守卫底格里斯河的北部口岸并掠夺它的东岸，从而阻碍马其顿军前进。但马萨斯未能阻止马其顿人通过底格里斯河，而在九月中旬，亚历山大到达了河的东侧。
大流士知道，一场恶战即将到了，于是他开始寻找一片合适的战场，他在高加米拉村附近的宽阔平原上扎营并开始准备。与此同时亚历山大的军队抓住了一股波斯侦察部队，并发现大流士的营地在其30公里以东。马其顿国王迅速派出了自己的探子朝那个方向前进，他把营地设一个小山后面距战场约10公里。之后双方休息了几天，在9月的最后一天，亚历山大朝波斯营地进发。
两军之间的小山丘被马萨斯的骑兵所把守，但当他们看到马其顿人到来时，波斯贵族不战而退，放弃了山丘，退回了营地。拥有了山丘是一个优势，但大流士仍持有开阔地，这更适合他的大军作战，因此，失去山丘虽然重要，但是可以接受的损失。亚历山大夺取山丘后检视四周并决定建立临时营地，这给予了他巨大的优势，在高处可以使他观察整个波斯营地和其军队的动向。此外，山丘非常适合用于防御，这让亚历山大有足够的时间来补充部队的给养，调整军队的状态。
相比较而言，由于马萨斯的失败，大流士始终在亚历山大军的威胁之下，无论白天或是黑夜，所以他的部队必须随时保持战备。当然，波斯军有数量优势，大量骑兵和合适的地形，但他的军队只能无奈地等待马其顿的进攻，因为强攻山脊可不是一个好的选择。太阳在地平线上缓缓升起，亚历山大和他的部下正在讨论使用何种战术。据说，为了让波斯人措手不及，他副手帕曼纽建议夜袭。但亚历山大拒绝了这个主意，因为风险太大。
马其顿人决定在第二天上午发动攻击。10月1日，当太阳的第一缕光线照亮战场时，波斯军队已经组成战斗队形，因为他们整晚在等待来自马其顿攻击。
大流士有效地利用自己的庞大帝国的人力，10万人聚集到此地来为他们的国王而战。一万不朽者步兵，几千希腊雇佣兵一起形成了波斯方阵的核心。但大流士的军队真正的力量被定位在侧面，三万多名从各个波斯辖地赶来的精锐骑兵对敌军构成了严重的威胁，尤其是在这样巨大而广阔的战场。同时大流士有几百印度刀轮战车和15头战象，虽然这些动物可能并没有参与那一部分的战斗。
他的军队的其余部分是居住在阿契美尼德王朝的部落战士所组成，虽然他们的战斗潜力是可疑的，而且由于波斯军队的规模，军队指挥被一分为三-大流士和他的心腹大将马萨斯和贝苏斯。
在战斗中，时间是最重要的，在这一点上，太阳已经接近中午了，睡懒觉亚历山大终于醒了，马其顿军队放弃了山丘并开始了他们的部署。四万名步兵和7000精锐骑兵形成了一个倾斜战线，它的右翼正对着波斯方阵的中央。为了避免被合围，两个侧翼被充分加固且略微向后弯曲。
马其顿中心是由萨里沙长枪方阵组成，由两旁的持盾士兵所保护。骑兵被部署在在左右两侧，塞萨利骑兵在左，同盟骑兵在右，第二行是由色雷斯和伊利里亚的步兵组成。和以前的战斗一样，亚历山大和帕曼纽各自指挥一支部队。
为了获得侧翼优势，马其顿国王开始移动他的右线，但大流士立即通过拉伸他的左翼配合对手的运动。为了更有效利用他的战车，大流士铲平了战场，这就是为什么他要阻止马其顿方阵离开。波斯骑兵冲出并攻击亚历山大的右翼，激烈的战斗开始了，双方互有胜负，但随着时间的推移，虽然马其顿骑兵占了上风并使一部分波斯军队退出了战斗，但他们也承受了巨大损失。
当他看到左翼的困境时，大流士派他所有的刀轮战车去强攻希腊方阵的中心。然而，这种攻击不是特别成功，防御者打开了他们的阵线并允许攻击者通过，在同一时间向他们投掷了标枪。由马萨斯率领波斯右翼向帕曼纽的左翼冲锋，在此过程中干掉了许多希腊人并迫使马其顿指挥官向后退。帕曼纽的部队寡不敌众并被部分包围，但是这不是他第一次被迫在不利情况下战斗，他的侧翼英勇作战，在承受极高损失的情况下反推了波斯人。
在这个时候大流士注意到，亚历山大的侧翼正在向右侧移动，而帕曼纽仍停留在左边，创造了马其顿阵型中心的空白。波斯国王认为这是一个薄弱点并派出了他的不朽者，但是，这是亚历山大的诱饵，这样做暴露了大流士阵型的中心。亚历山大等待这个机会好久了，他迅速采取行动并带领着剩下的同伴骑兵向波斯阵型中央进军，冲向大流士和保卫他的皇家卫队。
尽管波斯阵型的第二队奋力支援，马其顿人还是迅速打破了防线。不久，大流士意识到了危险，他跑了。亚历山大马上开始追击，但他很快就忍住了诱惑，率兵回援帕曼纽的侧翼。激战仍在马其顿方阵的左侧发生着，当救援终于来临时，剩下的波斯军队很快就被淹没并撤退。
尽管大流士的再次逃脱拖延了亚历山大加冕自己为波斯国王的政治计划，阿契美尼德帝国的军事力量被显著削弱，马其顿军距离美索不达米亚和波斯的核心城市在近在咫尺，他的在高加米拉附近施展了他完美的战略与战术之后，在五年时间内亚历山大结束了强大的波斯帝国的霸权，但其没落并没有让他得到满足，而他的故事还将继续。