乙肝干预生命周期前景,ERGIC-53凝集素,望成为细胞靶点

subtitle 小番健康 10-27 11:03

乙肝病毒(HBV),是人类病原体中较为成功之一,其对全球范围内人类健康构成重大威胁。目前,慢性乙肝(CHB)患者的药物可以控制HBV复制而不消除HBV感染。为了开发治疗慢性乙肝病毒感染者新疗法药物,提高对乙肝病毒生命周期的认识才是至关重要的。

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乙肝干预生命周期前景,ERGIC-53凝集素,望成为细胞靶点

其实,乙肝病毒与所有病毒一样,HBV需要利用细胞的分子机制来繁殖复制。通过劫持宿主细胞过程尤其适合乙肝病毒,因其DNA基因组大小约有3kb,是目前科学界已知最小的病毒基因组之一。HBV,是一种嗜肝的包膜病毒,通过蛋白启动的逆转录进行复制。它的基因组仅包含4个重叠的开放阅读框(ORF),编码聚合酶/逆转录酶(Pol)、衣壳形成核心蛋白及其同源分泌的前核心蛋白,以及调节性X蛋白和3个相关的包膜蛋白。

HBV的发现已有几十年,科学家对深入认识其,识别和鉴定细胞和致病成分之间的相互作用,对于抗病毒药物开发发展至关重要。来自德国奥古斯都普拉茨市约翰尼斯古腾堡大学医学中心病毒学研究所及德国美因茨研究人员,根据以上对HBV的认识,于2020年8月12日,在Cells杂志上发表了一项关于乙型肝炎病毒利用ERGIC-53与COPII结合退出细胞研究,研究人员指出,这项研究可以说明干预乙肝病毒生命周期的治疗前景(全球以HBV生命周期为靶点研发新药)。

因为当前全球基于乙肝病毒生命周期而开发不同靶点新药,这项研究结果表明,乙肝病毒不仅利用内质网膜作为蛋白质合成的平台,且还破坏了乙肝病毒传播的内质网输出机制。我们在这里确定了ERGIC-53,它是一种早期胞外途径中的凝集素样货物受体,以及不同的COPII组分是引导HBV病毒颗粒排出的关键宿主因子。

德国研究人员认为,当乙肝病毒感染肝细胞时,其不仅产生包膜的子代病毒,并且还产生空包膜的亚病毒颗粒(SVPs),在与病毒相比时,这种病毒颗粒分泌过多,被认为能中和宿主对感染性HBV的免疫反应。通过分析球形SVP通过细胞分泌途径的运输,我们先前发现病原体篡夺COPII囊泡形成机制的不同组成部分,从而使球形SVP宿主细胞退出。

有证据表明,HBV球形亚病毒与病毒颗粒的贩运和出口途径可能不同,我们回顾了在HBV复制的HuH-7肝细胞培养中的COPII干扰实验。观察到,HBV病毒释放与SVP分泌具有相同的COPII选择性,因为它需要一个功能性的Sar1 GTPase,以及Sec24A和Sec23B亚型。尽管SVP过量生产,但在伴随SVP形成的突变消融后,仍能够保持有效的HBV分泌。因此,我们推断病毒包膜本身是需要COPII引导的ER输出机制的。

然而,令人惊讶的是,我们没有检测到超过内质网的HBV包膜,因为它既没有与ERGIC或高尔基体特异性结构共定位。相反,被膜以一种局限的新月形结构(CS)的形式积聚在核周ER区。为了寻找可能的差异,我们在此发现细胞ERGIC-53凝集素对HBV病毒颗粒释放至关重要,但对HBV球形SVP分泌是不必要的。ERGIC-53,是一种内质网输出受体,可以通过COPII和COPI依赖途径在ER、ERGIC和顺式高尔基体之间循环。

例如,当前基于RNAi干扰类药物这项靶点而开发乙肝新药,我们就在本研究中注意到,RNAi介导的ERGIC-53沉默可显著抑制HBV的排出,但并不影响包膜蛋白合成、病毒复制和核衣壳形成。我们发现,即使乙肝病毒核衣壳的包膜在ERGIC-53沉默细胞中,也没有受到损害,这一发现有力地表明,凝集素在HBV转运中作用,而不是在组装中的作用。

小番健康结语:这项研究人员包括丽莎·泽耶诺西德、塔吉娜·德林和莱茵希尔德·邦奇,来自德国奥古斯都普拉茨市约翰尼斯古腾堡大学医学中心病毒学研究所及德国美因茨研究人员,关于乙型肝炎病毒利用ERGIC-53与COPII结合退出细胞,发表在Cells杂志上。这项研究首次证明了细胞ERGIC-53凝集素在HBV致病生命周期中的重要作用。ERGIC-53与COPII的选择性组件(包括Sec24A、Sec23B和Sar1)协同工作,以推动HBV-ER。

病毒SVP的分泌绕过了这种转运因子的需要,这意味着ERGIC-53类似于HBV病毒与球形亚病毒颗粒时空输出途径分离的检查点。HBV-ERGIC-53相互作用的特征,确定病原体衍生的N-聚糖是凝聚素的一个关键但不是唯一的配体。事实上,人类对ERGIC-53或其功能的丧失有很好的耐受性,这使得这种蛋白成为抗病毒治疗药物干预的一个有吸引力的细胞靶点(2020年8月12日 Cells)。

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