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文献:McCullough, K.M., Chatzinakos, C., Hartmann, J. et al. Genome-wide translational profiling of amygdala Crh-expressing neurons reveals role for CREB in fear extinction learning. Nat Commun 11, 5180 (2020).

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-18985-6

导读作者:小盐

条件恐惧(fear conditioning)和恐惧消退(fear extinction)之间平衡的异常在很多精神疾病中都很常见,例如创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)、双相情感障碍(bipolar disorder)等等。过往的全基因组关联研究发现,大脑中的促皮质激素释放激素受体1(corticotropin-releasing hormone receptor receptor-type 1, CRHR)的表达与PTSD有关;同时,与恐惧表达相关的中央杏仁核(central amygdala,CeA)中的Crh神经元活动也与条件恐惧和恐惧消退相关。因此,了解该类神经元调控恐惧行为的机制或许会对多种精神疾病的诊断和治疗都有很大帮助。

研究团队对比了在恐惧学习的不同阶段的小鼠CeA Crh神经元中mRNA表达的不同。通过使用TRAP(translating ribosome affinity purification)和RNA测序技术,研究人员分别提取了经历过条件恐惧、恐惧消退和中性刺激小鼠的mRNA来对比不同基因在不同条件下的表达水平。结果发现,包括Crh在内的部分基因在恐惧消退时的表达水平与其他两种条件下有着明显的差异,而CeA Crh神经元在条件恐惧和中性刺激下的基因表达模式并没有明显的不同。

研究人员后续使用了基因共表达网络分析(gene co-expression network analysis)、基因组富集分析(gene-set enrichment analysis,GSEA)以及上游调控因子分析来试图揭示在恐惧消退中调控CeA Crh神经元的通路。分析结果显示,CREB(环磷腺苷效应元件结合蛋白,cAMP response element binding protein)调控了Crh神经元在恐惧消退时的基因表达水平

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- McCullough et al., Nat. Comm.-

接着,研究团队通过使用病毒载体使得Crh神经元中的CREB过表达,并发现该类小鼠条件恐惧的反应显著增加,而恐惧消退的表现显著减少,这或许表明了CREB在控制恐惧行为表达中的重要调控作用。然而,该研究中使用的行为范式并没有对恐惧行为表达的减少和恐惧消退缺陷进行明显区分,因此无法断定CREB是否参与了恐惧消退的过程。

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