四川大学讲解NMN和NR等“不老药”的本质,NAD+史上最全综述

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文|时光派作者:马猴

编者按

衰老是一种根本且宽泛的现象,如果世间真的存在一种能够延年益寿的灵丹妙药,那么从科学角度讲,它的作用机理必然需要根植于最基础的生理过程中,进而把自己的影响外延进整个机体的方方面面,NAD+就是这类物质中的典型。作为NMN和NR等“不老仙丹”的根本“有效成分”,NAD+在生物体内所扮演的角色,与衰老等疾病的关系意外地从没有得到过真正系统性的总结。

近期,我国四川大学的几位科学家在国际期刊上发文,以可以说是史无前例的详细程度,对NAD+进行了全面的介绍汇总,时光派也理所当然的在第一时间对这面深度综述进行了编译。由于内容过于庞大,本次编译将会分为两部分发布,本篇将着重介绍NAD+在生物体内的具体作用机制和生理功能。在下篇中,文章将会涵盖NAD+与衰老和癌症等众多疾病的密切联系,以及NMN和NR等NAD+补充剂的临床应用前景。

(注:由于本文是对原文献进行的编译,因此内容相对专业晦涩,如果有读者对NAD+或其他抗衰老物质感兴趣,时光派同样编写了大量通俗易懂且硬核的抗衰老科普文章,欢迎关注【时光派】。)

正文:

虽然从被发现至今已经过去了近115年,辅酶NAD+依然是目前生化医学研究的一大焦点。NAD+广泛参与有机体内的多种基础生理活动,借此干预能量代谢,DNA修复,表观遗传修饰,炎症,生物节律和压力抗性等关键细胞功能。大量实验数据显示,NAD+缺乏与包括代谢疾病,癌症,神经退行性疾病和衰老在内的多种疾病都存在着密切的联系

本文是对近年来NAD+代谢与疾病方面研究最新突破的总结。

1、NAD+稳态

NAD+作为人体最重要的代谢物之一,长期处于一种由生物生成、消耗、循环和降解构成的稳态中。(关于NAD+生物合成以及循环的研究已经较为成熟,时光派也已经做过极为详尽的介绍,故本篇编译将跳过这部分内容,如果有读者对这一主题感兴趣,欢迎阅读时光派过往推文:热门抗衰老物质NMN究竟是什么?| 第二期)

2、 NAD+消耗

生物体内的NAD+会被多种关键酶作为共同底物使用,参与大量至关重要的生物过程:

Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守(从酵母菌到人类体内,这种蛋白都扮演着同样的功能)的去乙酰化酶,它们能够通过结合并消耗NAD+,对细胞的氧化代谢和压力抵抗做出调整

PARPs是促使细胞对异常刺激做出反应的关键酶。严重的外界侵袭将会触发PARPs的持续性激活,从而造成NAD+耗竭,引发细胞死亡

CD38则需要通过消耗NAD+来生产ADPR,2dADPR,NAADP和cADPR等二级信使,引导一系列生理活动,CD38目前被认为是衰老过程中NAD+水平下降的主要原因

此外,神经细胞中的SARM1也是一种重要的NAD+消耗酶。

通过测量这些关键酶的米氏常数(Michaelis constant)可以发现,CD38和PARP1是细胞内最主要的NAD+使用者。尤其值得注意的是,CD38的表达会在衰老过程中显著升高,而抑制CD38和PARP1都能够显著提升组织中的NAD+,并且提升SIRT1的激活水平

3、NAD+甲基化

NAD+在经由上述酶使用后,会被转变为烟酰胺(NAM),这些烟酰胺一部分会进入补救通路,被NAMPT再次转换为NAD+,剩余的部分则会在NNMT和CYP2E1酶的作用下发生甲基化,然后被机体通过尿液排出体外。由于NNMT的米氏常数远高于NAMPT,因此通常来讲机体内部的烟酰胺会优先被进行甲基化处理并排除体外。另外,提升肝脏中甲基化烟酰胺和NNMT的表达水平,能对SIRT1起到稳定作用,促进糖和胆固醇代谢。

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NAD+代谢与生理功能总览

4、NAD+的系统性稳态

NAD+经由上述过程,在各个组织间循环流通并形成稳态。不过, NAD+在各组织中的分布水平有明显差别。这部分上是由于NAD+合成酶表达的组织特异性所决定的。以烟酸为例,这种前体基本只能够被脾脏,小肠和胰腺的等器官转化为NAD+。

NR和NMN是两种能够直接显著提升细胞内NAD+水平的前体。NR由于分子相对较小,可以直接穿入细胞,被转化为NMN后再转化为NAD+。而NMN由于分子过大,曾被质疑是否能够直接进入细胞,然而近期有研究指出,小肠中的Slc12a8蛋白能够直接将NMN转运进细胞内部。

总体来讲,目前学界对NAD+稳态的的理解依然较为粗糙,虽然模型已经初具体系,但仍有大量关键细节缺失,探明并进一步完成现在模型中缺失的细节,应当是今后研究的重点

细胞内NAD+稳态

1、NAD+维持氧化还原稳态

维持细胞内氧化物与抗氧化物的平衡,是细胞保持正常生理功能的关键。但是,污染物、营养波动和感染等不良刺激,都会导致活性氧的大量产生,破坏氧化还原稳态,对DNA和蛋白质等生物大分子造成破坏,引发细胞非正常死亡和炎症反应。

研究显示,NAD+不足会加剧疾病中氧化应激反应的剧烈程度,而补充NAD+则能通过提升谷胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性,起到氧化保护作用。此外,包含SIRT3在内的众多NAD+依赖酶,也能够对ROS生产酶的活性进行调控,进而保护生物体内的氧化还原稳态。

NAD+代谢调控氧化还原稳态

2、NAD+维持基因组稳定

NAD+除了能够介导Sirtuins和PARPs对DNA损伤进行修复外,它自身也是NHEJ(非同源性末端接合,一种重要的DNA修复机制)的必要组成部分。缺乏NAD+会造成严重的DNA损伤修复障碍,造成大量DNA损伤累积,引发基因组不稳定

NAD+参与基因表达调控

3、NAD+调节免疫力以及炎症水平

NAD+除了自身能够通过提升溶酶体功能减缓过高的炎症水平外,其代谢过程中必要的NAMPT酶也是调控免疫力的重要环节。NADPH所介导的氧化还原信号亦是细胞免疫机制的关键组成部分。

本篇编译的上半部分到此结束,在即将发表的下篇中,四川大学团队将会以史无前例的详细程度,为大家带来NAD+与疾病的关系,以及提升NAD+在抗衰老和治疗疾病中的应用前景。

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