睡得少又不犯困,这个让人羡慕嫉妒的基因突变,会导致自然短睡眠

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如今,每天的工作、学习和生活都令我们压力山大,可以说,在成年人的世界里,除了脱发肥胖犯困之外,其他的都不容易。但不得不说的是,人和人的体质不能一概而论,有的人每天睡8个小时还远远不够,而有的人每天只睡4个小时却绰绰有余

自然短睡眠是指为在无外界压力,无药物的作用下,终生平均睡眠时间短于6.5小时,且无任何可检测可自觉的不良生理反应的睡眠习惯。为什么这些人能够做到睡得少且不犯困?是什么赋予了他们这种令人羡慕嫉妒恨的能力呢?

2020年10月15日,美国加州大学旧金山分校傅嫈惠Louis J Ptáek作为共同通讯作者在Cell子刊Current Biology杂志上发表题为:Mutations in Metabotropic Glutamate Receptor 1 Contribute to Natural Short Sleep Trait 的研究论文。

这项研究发现了导致自然短睡眠的同一基因——代谢型谷氨酸受体1(GRM1)的两个不同的突变。更重要的是,携带该基因突变的人和小鼠都表现出了短睡眠行为,且大脑切片显示,这两种突变都改变了大脑的神经特性,增加了兴奋性突触传递,导致短睡眠表型。

众所周知,对于大多数成年人来说,每天7-8个小时的睡眠时间是保持身心健康所必需的,但对于自然短睡眠者(NSSs)来说,每天睡4-6小时就足够了,并且不会对健康产生任何明显的负面影响

无可争辩的是,睡眠的调节机制是一个十分复杂的过程,因此,为了了解导致自然短睡者和正常睡眠者之间这种差异的机制,傅嫈惠Louis Ptáek共同领导的研究团队一直在寻找导致短睡行为特征的基因变异。

在此项研究中,研究人员报告了在两个不相关的家族自然短睡眠(FNSS)家族中发现了GRM1基因的两个不同位点的突变,该基因编码代谢型谷氨酸受体——mGluRs,一种常常以二聚体的形式存在于细胞膜上的受体。

在两个不相关的FNSS家族中发现了GRM1基因的两个突变

此前的研究表明,mGluR1/5参与广泛的生理过程,并与睡眠调节相关。更重要的是,mGluR5敲除小鼠表现出严重的睡眠-觉醒稳态失调。然而,尽管有这些相关研究,但尚未证实mGluR1在睡眠调节中的作用的直接证据。

值得注意的是,谷氨酸是一种兴奋性神经递质,但在多数情况下,代谢型谷氨酸受体的激活却会下调离子型谷氨酸受体的活性。因此,如果GRM1突变导致受体功能缺陷,那么在表达该基因的神经元中,谷氨酸所介导的兴奋性突触传递应该会被上调。

对此,研究团队首先通过一系列体外实验证实这两种突变都表现出受体介导的信号转导功能丧失,这表明GRM1突变的确可以影响相关神经元的兴奋性突触传递。

突变的mGluR1s在Tango Assays中不太活跃

紧接着,研究小组通过CRISPR基因编辑技术构建了GRM1突变的小鼠模型,并对这些小鼠的睡眠状况进行记录分析。他们发现,GRM1突变可以引起睡眠时长的改变——GRM1突变型小鼠的一天的睡眠时间比正常小鼠短半小时左右。

GRM1突变减少了FNSS小鼠模型的总睡眠时间

除此之外,在相关电生理实验中,研究人员在GRM1突变小鼠模型的脑切片中观察到谷氨酸所介导的兴奋性突触传递上调,再一次证实了GRM1突变导致了受体功能的下降。也就是说,这两种突变都改变了大脑的神经特性,并增加了兴奋性突触传递。

实际上,傅嫈惠教授等此前也有类似的发现——ADRB1NPSR1突变体均可以导致细胞兴奋性增加,提示了短睡基因突变通过上调神经元兴奋性来延长清醒时间的可能性。

Grm1突变改变了Grm1+神经元的电生理特性

稍显遗憾的是,研究团队比较之前发现的短睡眠基因——ADRB1NPSR1,而这两种基因的小鼠模型的睡眠时间均缩短了一小时左右。因此,与它们相比,GRM1突变导致的短睡表型略显微弱。

基于此,作者表示这可能是其他遗传因素可以与GRM1突变协同作用,一起改变机体所需的睡眠时长。未来他们将通过构建携带多种突变的小鼠模型来揭示这种可能性。

总而言之,这一研究表明,GRM1是又一个短睡眠基因,拥有该基因突变的人和小鼠将表现出更短的睡眠时长。与此同时,该研究还强调了代谢型谷氨酸受体——mGluRs在调节人类睡眠中的重要作用。

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.09.071

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