起病急、病情进展迅速、病死率高，噬血细胞综合征究竟有多可怕？张蕊教授来答疑！
“我有一个五六岁的患者，他的哥哥在十几岁的时候去世了，当时哥哥一直在神经科就诊，被怀疑是自身免疫性神经系统性疾病。”北京儿童医院的张蕊教授向我们分享了一个特殊的病例。
这名五六岁的小患者表现为反复抽搐、意识障碍等症状，在北京儿童医院神经科就诊，反复使用激素等治疗后，病情时好时坏 ，病程持续迁延。后来，医生给他做了全外显子基因测序，发现了一个穿孔素基因的复合杂合突变，这意味着患者患了原发性噬血细胞综合征伴中枢神经系统受累，并不是单纯的神经系统性疾病。确诊后，张蕊教授立即为其制定了治疗方案，并很快给患者进行了造血干细胞移植治疗。目前患者的生存状况良好。
噬血细胞综合征，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(haemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)，是一组较为少见的由淋巴细胞和巨噬细胞过度增生、免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征[1]，可分为原发性HLH和继发性HLH。
本期，医学界儿科频道特邀北京儿童医院的张蕊教授针对儿童HLH的诊治现状、临床困惑与研究进展，及未来方向进行深入探讨。
误诊率高，宜早诊早治
医学界
HLH病情进展快且死亡率高，早期诊断有助于提高生存率，请谈谈儿童HLH的发病特点？
张蕊教授：儿童HLH是儿科的急症和危重症，起病急，以发热为主，通常为高热，并伴有血细胞减少、肝脾肿大以及肝酶升高。一旦患者在疾病早期出现以上症状，就要高度怀疑患HLH的可能性，并尽快完善相关检查，比如铁蛋白、凝血功能、骨髓穿刺、可溶性CD25以及NK细胞活性等。
有一些患者的发病特点并不典型，尤其是原发性HLH，会以中枢神经系统为主要表现，比如抽搐、意识障碍、肌张力减低以及一些神经定位的体征，非常容易误诊，需要引起重视。
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目前，儿童HLH的诊断标准是什么？在诊断过程中面临的挑战有哪些？
张蕊教授：目前，HLH的诊断沿用国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断标准，符合八条中的五条就可以诊断。
八条诊断标准分别为：
发热 （体温＞38.5℃） ；脾大；血细胞减少 （累及外周血两系或三系） ；高三酰甘油血症和 （或） 低纤维蛋白原血症；在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；血清铁蛋白升高；NK细胞活性降低或缺如；可溶性CD25升高。
HLH-2004诊断标准已经十几年没有更新了，一些指标定得比较宽泛，比如说铁蛋白>500μg/L定义为增高，这在很多疾病比如普通感染、再生障碍性贫血、地中海贫血等都会明显升高。此外，HLH是细胞因子风暴，相关的细胞因子如γ-干扰素 （IFN-γ） 、IL-10、IL-6等在起病和疾病活动中都明显升高，这些细胞因子并没有写到诊断标准中。未来诊断标准有可能会进行调整。
2018年国际组织细胞协会年会上，美国辛辛那提儿童医院医学中心的Michael Jordan教授提出按现行诊断标准，部分患者可能并不是真正的HLH，建议严格HLH诊断标准。由于HLH是一个急症，一旦发生，部分患者进展快速，建议诊断还是要宽泛，避免漏诊或延误治疗。儿童HLH确诊后需强调严格的分层诊断，即原发病的鉴别诊断，分层治疗，即根据疾病的严重程度选择不同治疗方案。也就是说患者被诊断了HLH，医生立即同步进行相关鉴别诊断的检查，一边等待结果一边密切观察患者的情况，病情危重或病情进行性加重随时开始治疗。
当前，HLH诊断方面面临的最大难点是早期诊断和病因学诊断，HLH发病后，会迅速导致多脏器功能障碍，甚至衰竭，一旦延误治疗，很可能造成患者死亡。对于儿童患者来说，越早期诊断，孩子脏器功能越好，抢救成功率越高。
值得强调的是，HLH不是一个疾病，而是一个综合征，因此找出病因很关键，但有时候很难，不同的病因治疗和预后都不一样。儿童HLH最常见为感染相关HLH，尤其是EB病毒相关HLH，约占60%-70%。此外，还有具有基因异常遗传背景的原发性HLH、风湿免疫相关HLH、恶性肿瘤相关HLH、药物相关HLH等，不同病因下的HLH治疗和预后不同，临床上强调病因学分层诊断，但实际是非常难的，这是当前HLH诊断过程中面临的挑战！
儿童难治性HLH缺乏明确有效的挽救治疗方案
医学界
HLH是一种罕见的儿科危急重症，若治疗不及时，严重威胁患儿生命，请谈谈儿童HLH的治疗现状如何？在您看来，HLH治疗方面面临的困境有哪些？
张蕊教授：HLH是最近二三十年才逐渐被认识的，80年代德国的Gritta Janka教授曾经发表过一篇文章提到，儿童原发性HLH如果不经治疗，生存率只有4%。1994年，国际组织细胞协会出台HLH-94方案，2004年出台了HLH-04方案，两个方案的临床疗效类似，5年无进展生存率分别是54%和62%，没有统计学差异。HLH-94方案和HLH-04方案最大的区别是环孢素A的使用时机，HLH-94方案在治疗的第15天使用，而HLH-04方案一开始就用，考虑到两个方案疗效相似而环孢素A具有一定的毒副作用，现在专家都提倡HLH-94方案。有1/3的患者对一线治疗效果不好，就是难治性HLH，没有统一公认的挽救治疗方案。
北京友谊医院的王昭教授团队首创的DEP方案和L-DEP方案，做为HLH的二线挽救治疗方案，在儿童难治性HLH中的有效率也仅仅是三分之二，也就是说有三分之一的难治性HLH患者疾病无法控制，死亡率非常高。
当前，儿童HLH面临的最大难题是，难治性HLH患者没有特别明确有效的治疗方案，如果患者对一线二线及一些靶向药物无效，最终会进入HLH暴发状态。临床表现为持续高热，血细胞降低甚至极重度降低，凝血功能异常，细胞因子如IFN-γ等升高几千倍，患者随时可能发生危及生命的大出血、多器官功能衰竭。目前临床没有特别好的治疗手段，患者死亡率特别高，紧急的造血干细胞移植生存率也只有20%-30%，这是我们目前亟待解决的问题。
此外，医生对于治疗也有很多困惑。例如VP-16的使用，在HLH治疗历史中，VP-16的确很神奇，但其远期有继发第二肿瘤的风险。事实上并不是所有的患者都要使用VP-16，轻症患者可以不使用VP-16。此外，用药疗程方面，HLH-94方案和HLH-04方案中写的是40周，其实是针对原发HLH患者在等待移植的过程中需要维持方案控制疾病复发。也就是说，40周的治疗周期并不是“标准答案”，尤其是继发性HLH患者，需要根据患者的具体情况进行评估，即HLH的分层治疗。
停药时机也是治疗中的一个难点，很多医生和患者会担心疾病复发不敢停药。事实上，HLH是一个良性病，当细胞因子风暴被控制住，也就是疾病达到完全缓解的继发HLH患者可以停药、观察，而不是像白血病那样达到完全缓解后仍需要维持治疗来清除微小残留病变。如果停药后出现复发则考虑有潜在未被发现的原发病存在，如未发现的基因突变、淋巴瘤等，反复复发需造血干细胞移植解决根本问题，维持治疗不能达到根治的目的。
在HLH的治疗过程，很多患者会出现发热现象，发热是HLH活动的一个指标，患者感染也会出现发热，出现发热时首先要注意鉴别。如果是HLH活动则加强化疗；如果是感染，则降低化疗强度，积极控制感染；有时二者并存则治疗困难，需要二者兼顾。
医学界
针对上述提到的儿童HLH的治疗现状及挑战，请您谈谈未来需要做哪些工作以改善这种局面？
张蕊教授：加强对于儿童难治性HLH治疗方案的研究。当前，儿童难治性HLH大约占所有儿童HLH患者的30%，其一线治疗效果不好，病情危重且进展特别快，预后很差，很多患者甚至没有机会做造血干细胞移植，因为病情活动时做移植比缓解状态做移植预后要差很多。难治性HLH在全世界范围内仍然是一个难题，我们需要寻找新的、有效的治疗方案，包括近几年来谈论的比较多的靶向治疗。
其次要提倡儿童HLH的分层治疗，根据不同的原发病、根据病情的轻重，使用不同的方案来治疗，也就是所谓的给患儿最适合的个体化治疗，避免过度治疗。
新药前景良好，值得期待
医学界
随着对 HLH 发病机制研究的深入，一系列靶向药物开逐步在临床治疗中应用，特别对难治性 HLH 患者有较好疗效。请谈谈近年来HLH靶向治疗进展有哪些？
张蕊教授：我们知道IFN-γ升高是HLH发病一个很关键的环节，在HLH的发病过程中起重要作用，在HLH活动甚至暴发的患者中观察到很高水平的IFN-γ，经过治疗IFN-γ水平能很快下降至正常。
近年来提出较多的全人源化抗IFN-γ单克隆抗体Emapalumab是儿童HLH领域较大的进展，它可以非竞争性结合至可溶性和受体结合形式的IFN-γ，并中和IFN-γ从而阻断其相关致病通路。
Emapalumab对原发性HLH的研究结果发表在今年的新英格兰医学杂志上，临床有效率达到63%，治疗后70%的患者接受了造血干细胞移植治疗，并且药物安全性良好。2018年11月，美国食品药品管理局（FDA）批准了Emapalumab用于治疗难治性、复发性或疾病进展或对常规HLH疗法不耐受的原发性HLH的成年和儿童患者，成为目前唯一获批用于治疗原发性HLH的药物。目前Emapalumab尚未在中国上市，我们也非常期待能在中国开展临床试验然后上市，给中国患者带来生存获益。
T细胞过度活化是HLH发生的一个重要机制，近几年美国学者提出，将ATG （抗胸腺球蛋白） 加入到HLH的一线治疗中的HIT方案，将T细胞杀灭，不再产生更多的细胞因子，以达到较好的治疗效果，但很遗憾一直没有结果出来。CD52单抗也是针对T细胞的，目前国内还没有相应的药物上市。
利妥昔单抗在HLH治疗中也有应用，利妥昔单抗对EBV主要感染B细胞的EBV-HLH有效，可能清除EBV或降低EBV负荷，改善长期生存；但对于感染T和NK细胞的EBV-HLH，清除作用有限；因此，EBV感染淋巴细胞亚群检测对于EBV-HLH患者利妥单抗的应用具有指导意义。
这两年应用较多的，还有Ruxolitinib （芦可替尼） ，芦可替尼是JAK-STAT通路抑制剂，可以抑制体内JAK1/2信号转导。目前国内、国际以临床个例及小样本回顾性研究为主，在部分患者取得了一定的疗效，但并不是所有的患者都有效，需更多高质量的前瞻性的研究来验证其疗效，及探索其用法用量。我们医院已经注册了一个芦可替尼一线治疗儿童HLH的前瞻性临床研究，初步结果有效率约为80%，完全缓解率达到60%以上，对于部分患者来说是具有治疗前景的手段。
参考文献：
1.儿童噬血细胞综合征诊疗规范(2019版).
全国儿童EBV感染协作组副组长，中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员、中国医师协会循证医学专业委员会循证儿科学组委员，中国研究型医院学会儿科学专业委员会青年委员，白求恩公益基金会血液专业委员会儿科学组委员，北京噬血细胞综合征协作组成员，国际组织细胞协会会员。研究方向为儿童组织细胞疾病和慢性活动性EBV感染。