乙肝病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)是病毒进入细胞后首先形成的产物，在肝细胞核内可形成微小染色体。cccDNA作为HBV复制的中心，对乙肝病毒的复制和持续感染状态的建立具有十分重要的意义。近日，来自中国科学家黄爱龙教授团队通过研究cccDNA通路，发现新型抗乙肝病毒的小分子化合物，该研究成果已发表至国际肝脏病学领域的顶级期刊《Journal of Hepatology》(中科院JCR分区1区，影响因子20.582)题为“Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx”。
HBV cccDNA在肝细胞核内持续稳定的存在,被认为是HBV感染慢性化、抗病毒治疗无法彻底清除以及停药后肝炎复发的最主要原因。因此，HBV cccDNA持续沉默是慢性乙型肝炎“功能性治愈”的目标。病毒蛋白HBx对HBV cccDNA的转录过程发挥关键作用; 抑制HBx功能，则可能抑制cccDNA转录。因此，HBx蛋白是抗病毒药物研发的一个重要靶点。
该项工作以病毒蛋白HBx为靶标，通过HiBiT-tagged HBx 蛋白检测系统，寻找到一个靶向作用于HBx的小分子化合物：双香豆素。在HBV感染细胞模型和人源化肝脏小鼠模型中，双香豆素均可显著促进HBx蛋白降解，进而显著抑制HBV cccDNA的转录。进一步机制解析发现双香豆素可作为细胞NQO1抑制剂，解除NQO1对HBx蛋白的保护作用，从而促进HBx蛋白经泛素非依赖的-20S蛋白酶体途径的降解。
该项工作首次揭示宿主因子NQO1在调节HBx蛋白质稳定性和cccDNA转录复制中的重要功能；靶向病毒蛋白HBx的小分子化合物的筛选将有助于新型抗病毒药物的开发。
近年来，黄爱龙教授团队围绕乙型肝炎病毒开展了大量研究工作，取得了一系列重要成果，先后多次发表在国际肝脏病学领域的顶级期刊《Hepatology》和《Journal of Hepatology》。该研究成果受到国家自然科学基金国际合作项目（项目编号：81861168035）、国家自然科学基金面上项目（项目编号：81922011和81871656），以及国家重大科技专项、重庆市高校创新群体和重庆市科委项目等资助。
本期编辑：木木，本文转载自：重庆医科大学