COVID-19疫苗人体挑战试验来了

subtitle 疫苗与科学 09-27 10:41
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失去人性,失去很多;失去兽性,失去一切。

在著名科幻小说《三体》中,为了应对三体文明入侵危机,行星防御理事会战略情报局局长维德说了上面这句话,被很多三体迷津津乐道,已经成为经典的三体语录。这句话简单粗暴的理解就是:为了达到目标,可以不择手段。

《三体》的大结局是,人类文明几乎被只讲人性的圣母一手毁灭,多亏了维德暗中制造的曲率驱动光速飞船,才让主人公逃脱毁灭的厄运,为人类文明保留了火种。这个戏剧性的结果让每个人都反思:如果自己站在人类文明命运生死的抉择点上,是讲人性重要,还是活下去重要?

带着这样的终极思考,我们来面对现实。

COVID-19疫情很可能是第二次世界大战以来人类文明遭遇的最大危机,联合国秘书长古特雷斯最近表示:疫情改变了世界,正在成为国际和平与安全的“游戏规则改变者”,世界正进入一个动荡和不稳定的新阶段。将COVID-19疫情视为人类文明的一个转折点,也不算过分。

目前为止,还没有特效药可以治疗,能够让人类文明在这个转折点上向前进而不退步的关键,恐怕只能是疫苗了。全球从今年2月份开始研发疫苗,现在还没有一个公认的疫苗上市,乐观估计的最早上市日期是11月或12月,这已经是人类历史上最快的疫苗研发速度,甚至可以堪称疯狂。

然而,世界上已有超过3200万例感染和97万例死亡,疫苗问世晚一天,人类就多一天劫难。那么,疫苗研发速度就不能再快一点,再快一点,再快一点么?

答案:可以,但需要突破一点人性。

9月23日英国的金融时报上,有一则名为《志愿者将在人体挑战试验中被COVID-19病毒故意感染》的报导(http://t.cn/A64D0fVH)。

故意感染病毒,算不算突破人性?该报导这样介绍:

COVID-19疫苗人体挑战试验将在伦敦进行,志愿者将被故意感染病毒,以评估疫苗的有效性。

伦敦帝国理工学院对该项目进行学术把关,hVIVO负责具体实施,该项目将于下周宣布。志愿者接种疫苗1个月后,将在受控条件下接受一剂可致感染的Covid-19病毒。

有一个名为1 Day Sooner的人体挑战试验志愿者招募组织,正在招募志愿者参加Covid-19疫苗人体挑战试验,该组织本周将在英国发起一场招募活动。

负责实施Covid-19疫苗人体挑战试验的hVIVO机构主页

负责招募人体挑战试验的1 Day Sooner组织主页

为何要故意让志愿者感染病毒?因为可以大大加速确认疫苗效果的时间。

让我们先来了解一下人体挑战试验的历史。嗯,也许你有点奇怪,如此突破人性的研究竟然还有历史?是的,历史上这种做法很常见。只是,近现代医学伦理学的发展,让这种风险较高的研究方法受到很多限制,标准的人体临床试验几乎取代了人体挑战试验。以下内容来自1 Day Sooner主页的介绍:

天花

人类历史上第一种被公认的疫苗——天花疫苗(即牛痘疫苗),就曾用人体挑战试验确认过预防效果。1796年,爱德华·詹纳从牛的牛痘疱疹中采集到液体,并种植到他家园丁八岁儿子詹姆斯·菲普斯的皮肤上,创造了牛痘疫苗的雏形,稍后詹纳有意将菲普斯暴露于天花,但孩子并未受到感染。200年后,天花被疫苗消灭,人类从此不再需要接种天花疫苗。

流感

1937年,Smorodintseff等人发表了第一个全面论述的流感病毒人体挑战研究。作者让72名志愿者吸入流感病毒,发现只有不到20%的志愿者出现症状轻微的流感。该人体挑战模型被认为是安全的,此后数十年来一直用于了解人体对流感病毒的免疫反应并测试预防和治疗措施。

1980至1990年代,弗吉尼亚大学医学院对甲型和乙型流感进行了人体挑战研究,加速了奥司他韦(达菲)的开发。达菲在SARS疫情中成为网红药,后来又成了抗流感神药,被纳入了世界卫生组织的基本药物清单。

在2009年甲流大流行后,美国国立卫生研究院的Memoli等也使用人类挑战模型研究和开发针对甲流的疗法。他们让46名志愿者主动感染改造过的流感病毒,监测志愿者的症状,并在感染前/后的特定时间点记录他们的免疫反应。这种改造过的病毒最终被证明是安全的,可以继续用于人体挑战试验和流感研究。

霍乱

1976年,美国国家过敏和传染病研究所开始对霍乱进行人体挑战研究,发现最初的候选疫苗可能无效。研究使科学家对有效的霍乱免疫反应有了深入理解,并确定了新的候选疫苗Vaxchora,后者是美国食品和药物管理局批准的首个霍乱疫苗,这在很大程度上归功于之前的霍乱人体挑战研究成果。

疟疾

人体挑战研究在疟疾候选疫苗的研发中一直发挥着关键作用,英国、美国和荷兰常规将其用于加快候选疫苗测试进度。在这些人体挑战研究中,健康的成年志愿者在高度受控环境中被传染性蚊虫叮咬或被注射含疟原虫的血液。目前非洲三个国家使用的疟疾疫苗,正是利用人体挑战试验开发的。

看完上述介绍,大家可能觉得人体挑战试验也没有想像中的那么挑战人性底线吧,对于一些疫苗的研发真是帮了大忙。

当我们说一个疫苗有效时,可以有多种指标,最常见的是抗体水平,最关键的是保护率。检测抗体水平容易,得到保护率很难。如果保护率高低与抗体水平高低相关,那么可以用抗体水平来替代保护率。

之前已有多个COVID-19疫苗发表了第Ⅰ期/Ⅱ期临床试验的抗体水平,似乎数据都还不错。现在这些疫苗大多进入第Ⅲ期临床试验,第Ⅲ期的关键目标就是要确认疫苗的保护率。只有确认了保护率,抗体数据才有意义。没有确认疫苗保护率前,不能说抗体阳性就一定能保护。

疫苗人体挑战试验也是为了得到疫苗保护率,和第Ⅲ期临床试验有何区别呢?

一言以蔽之:关键区别就在于试验中的感染方式是【主动感染】还是【自然感染】。

主动感染是有的放矢速战速决,自然感染是天女散花碰运气,两种方式验证疫苗保护率的效率不可同日而语。与瘟疫之战分秒必争,疫苗晚一天出,都会有无数人的健康或生命为此付出代价,采取主动感染方式的疫苗人体挑战试验,有决定性优势。

末日类僵尸科幻电影《我是传奇》中,威尔史密斯在研发疫苗

疫苗人体挑战试验的志愿者将分为两组,一组接种候选疫苗,一组接种安慰剂。在预计疫苗生效后,采取某种主动方式(可能是吸入,可能是注射)让两组志愿者暴露于某种剂量的活病原体,之后密切观察志愿者的健康状态并收集生物标本,就可以准确知道志愿者何时/被何种剂量感染、两组志愿者在感染率和症状上的差异,还能够长期随访以获得更多信息。

疫苗人体挑战试验将以最高的效率,让人类深刻理解某种新病原体的方方面面。就COVID-19疫苗人类挑战试验而言,可以弥补第Ⅲ期临床试验的局限性:

1)研究COVID-19的发病机理

科学家可以密切观察COVID-19的发病过程以及人体的免疫反应,更好地了解其自然病程和免疫机制,对于研发疫苗和治疗手段帮助很大。

2)理解抗体的意义

让抗体阳性志愿者重新暴露于病毒,观察人体的免疫应答,科学家对抗体水平与免疫力关联程度的理解会更加深刻。

3)确定代表保护效果的指标

仔细研究志愿者对COVID-19病毒的免疫反应,确定与保护效果有关的指标,然后在第Ⅲ期临床试验中寻找这种指标加以验证。流感H5N1疫苗(http://t.cn/A64kbSGw)就基于这种保护效果指标而获FDA批准上市。

4)助力二代疫苗研发

人体挑战试验可以保证志愿者接触到病毒,与标准的第Ⅲ期临床试验相比,可以更快地判断出候选疫苗的保护效果,参与人数也更少。

人体挑战试验能在第一时间发现疫苗保护效果的迹象,尽早决定哪些候选疫苗可以开始量产。另一方面可以尽早淘汰效果欠佳或问题更多的候选疫苗,避免了成千上万志愿者参加毫无必要的第Ⅲ期临床试验,既节约了成本也避开了风险。

人体挑战试验对于改良一代疫苗的二代疫苗研发至关重要。没有人体挑战试验,研究人员很可能无法招募足够的志愿者来快速测试二代疫苗。如果人群感染率低,第Ⅲ期临床试验迟迟未能显示出足够高的疫苗保护效果,那么人体挑战试验将有用武之地。人体挑战试验获得的保护率数据与大型临床试验的安全性数据相结合,在科学性上可能足以让疫苗获得批准。

正是因为理解疫苗人体挑战试验的价值,全球各地的志愿者们才愿意冒风险参与到这项行动中,一些志愿者的留言如下:

陶医生觉得,非常时期,需要非常行动。

疫苗人体挑战试验正是这样一种行动,它可以快速确定疫苗是否有效,是人类与病原体较量中的利器。

疫苗人体挑战试验中,志愿者面临的健康风险远远大于常规疫苗临床试验,甚至有可能出现死亡,这使它显得兽性和反人类,决定参加人体挑战试验需要莫大的勇气。然而,面对COVID-19这一世纪性大瘟疫,疫苗人体挑战试验是全人类必须考虑的一个技术选择。

疫苗人体挑战试验的风险虽然大,但仍然是科学评估后的最小风险,并有完善的保障机制。以COVID-19病毒为例,其病死率不太高(主要是老年人风险高),所以如果年轻志愿者参与试验,承担的风险会小很多。另外,试验在受控环境下开展,万一志愿者出现严重健康问题可以及时抢救。如果换一种疾病,比如高致死率的埃博拉病毒,疫苗人体挑战试验就不可能开展。

其次,所有志愿者都知情同意。他们明确知道试验的风险,明确知道试验设计为双盲,自己可能在疫苗组,也可能在安慰剂组,在安慰剂组的感染风险会远远大于疫苗组(如果疫苗有效的话)。请不要用普通的道德伦理来否定疫苗人体挑战试验,志愿者将对人类医学做出巨大贡献,在其充分理解和自愿的情况下,没理由拒绝他们参与试验。

陶医生非常希望中国能及时跟进英国的这个行动,即便国产COVID-19疫苗已经在境外开展第3期临床试验,也不妨碍在国内参考英国方案同步开展疫苗人体挑战试验。关键在于:中国要成为疫苗强国,必须掌握更多得心应手的强大研发工具,同时拥有开展疫苗人体挑战试验和3期临床试验的能力,可以让中国疫苗研发实现两条腿走路,走得又快又好。

中华民族一直有舍己为人、先天下之忧而忧、我不入地狱谁入地狱、舍生取义的利他主义价值观,参与疫苗人体挑战试验是这种价值观的最直接体现。在中国开展疫苗人体挑战试验,应该比欧美国家更容易,希望中国能抓住这次机会。

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