新冠肺炎疫情全球的蔓延，在缺乏特效药的困境下，疫苗研发几乎已经成为人们能否重回“疫情前时代”的唯一希望。截至2020年9月初，全球新冠疫苗有三十多种候选疫苗正在临床试验中。其中，中国医药集团的疫苗研发已经进入三期临床试验。
然而，临床三期距离上市，究竟还有多长的路要走？我们何时才能使用上新冠疫苗？不同科研团队研发的新冠疫苗有何区别？单一的新冠疫苗是否能够有效应对一直在变异中的新冠病毒？面对网络上铺天盖地的疫苗信息，以及各电商正在售卖的新冠疫苗，我们如何甄别信息的真假？
《世纪大讲堂》本期邀请到奋战疫苗研发第一线的科学家，现任中国生物股份技术有限公司董事长杨晓明先生，为我们详细揭秘疫苗研发的过程，解答关于新冠疫苗的种种疑问。
本期嘉宾
杨晓明，国家联合疫苗工程技术中心主任，科技部“863计划”疫苗项目首席科学家，现任中国生物股份技术有限公司董事长。杨晓明主要专业为：微生物学、免疫学、分子生物学及生物制品学，熟悉细菌性生物制品的研究、开发、临床研究和生产管理，有组织领导疫苗开发、生产管理和市场销售的丰富经验。
迫在眉睫的疫苗研发
为什么是“疫苗”？疫苗是药品吗？
杨晓明：有人或许会问：“疫苗是药品吗？”从药品的概念来讲，毋庸置疑，疫苗等生物制品属于药品范畴。但值得注意的是，疫苗与我们平时认知中的药品还有着不小的差别。一般而言，无论西药还是中药，都是直接作用于病疾本身，是针对于病人而言的；而疫苗则是为健康人群提供保障的，所以它的使用的人群非常广。另外，一些疫苗是使用在老年人或者儿童、婴幼儿，所以对它的监管包括对它的质量的要求，比药品还要严格。
那疫苗的工作原理是什么呢？疫苗并不是与病毒或细菌的直接战斗，而是通过刺激人体的免疫系统产生能够专门对抗相应病毒的特异性抗体，来保护身体免受病毒侵袭。好比是双方打仗，守城方就是人体的免疫系统，攻城方是病毒。疫苗就是我们机体免疫系统进行的一次演习，等到真的病毒攻打进来时，人体的免疫系统就能打一场“有准备之战”。
很多人问疫苗是不是抗击疫情取得决战决胜的杀手锏？我的回答：是！历史上人类遭遇的天花、脊髓灰质炎等传染病都通过接种疫苗得到了有效控制，在当前的新冠疫情中疫苗更是成为世界的希望。目前，全球研发者争分夺秒，大概有170多款候选疫苗。其中，中国生物的两个灭活疫苗已经率先进入Ⅲ期临床试验的最后冲刺阶段。我认为，迎来摘口罩的日子，越来越近了。
人类发展史就是一部与传染病的斗争史！
杨晓明：古往今来，古今中外，每一次重大传染病的侵袭对于人类来说都是一场浩劫。比如天花，它是人类历史上让人感到最为恐怖的传染病之一，致死率高达30%。人类与它的斗争史超过了3000年，仅在20世纪，天花就夺走了约3亿人的生命。比如黑死病，据统计，从1347至1353年，短短6年间，席卷整个欧洲的“黑死病”，夺走了2500万欧洲人的生命，占当时欧洲总人口的1/3。再比如100年前的西班牙流感。1918年的西班牙流感，造成当时5亿人感染，当时全球总人口17亿……但人类之所以能够创造如此璀璨的文明，与我们坚持不懈地与疾病抗争有着直接的联系。
▲英国乡村医生爱德华·琴纳
17世纪末，英国乡村医生爱德华·琴纳发明了接种牛痘预防天花的方法，标志着人类首次通过有意识地预防接种来控制天花的科学实验获得成功。天花也因此在1977年成为全球首个被人类消灭的传染病。1926年，中国生物前身中央防疫处第三科痘苗股负责人齐长庆用一名天花患者的天花病毒，经猴、兔、牛等动物接种传代减毒，获得“天坛株”痘苗毒种，并用于日后的天花预防，为我国早于世界17年消灭天花发挥了重要作用。
1910 年底至 1911 年初扑灭东北鼠疫，让中国人第一次见识了科学防疫的巨大威力。如今口罩已是防病的必备之物，可在 100 多年前口罩却是稀罕的“怪物”。当时，时年31岁，毕业于剑桥大学的伍连德临危受命赴东北抗疫，他亲自设计了一种被称为“伍氏口罩”的加厚口罩，以防人群通过呼吸交叉传染。可老百姓、警察都不接受。好好一个人，口上兜一块白布干嘛？尽管面临着诸多不可想象的困难，在一系列科学正确的措施之下，整个防疫局势被扭转了。到了1911年3月1号，一场惊天动地的大鼠疫在四个月之后被彻底消灭。1919年3月中央防疫处宣告成立，中国的生物制品事业由此开端，百年来不断演进有了如今的中国生物。
冠状病毒与新冠灭活疫苗长啥样？
杨晓明：新冠病毒它上面有好多的突起，为什么叫新冠病毒？就是病毒的形状像欧洲皇室皇冠一样。这个突起对于冠状病毒来说非常重要，它的重要性在什么地方？冠状病毒颗粒表面分布着各种蛋白，其中，刺突糖蛋白是病毒入侵细胞的“钥匙”。当刺突蛋白的受体结合区（RBD）与细胞表面的受体（ACE2）结合，病毒进入细胞。病毒进到人体的细胞之后，才可以繁殖、增生，之后进入血液中，再到全身各个器官，到肺上就容易引起肺的肺炎。咱们大家看到的白肺，这都是X光、CT上的片子，其实里面发生炎症了。比方说心脏、脑部、肾脏等等的都会发生病毒感染，局部引起各种各样的变化，引起临床症状。
▲新冠病毒
病毒灭活疫苗，是传统经典的疫苗制备方式，是通过化学或物理的方式将病毒“杀死”。虽然这只是一具病毒的“尸体”，但仍具有免疫原性，我们的免疫系统还认得它，能够激活人体的免疫反应，产生相应抗体。做疫苗是怎么一个程序呢？把病毒大量进行培养，然后进行灭活。因为它是有毒的，所以我们要用物理、化学的方法要灭活它，比方说化学的方法要甲醛、戊二醛化学试剂，使得它失去它的毒性，没有致死性、也没有毒性。物理的方法，包括紫外线射线照射等等。灭活过程在我们病毒灭活疫苗研制过程里面非常重要，灭活就是把病毒的活性（致病性）消灭，保留它的免疫原性。免疫原性就是打到人体里面以后，能刺激人体产生有效的保护抗体。如果说灭活过度了，它就没有效果，不能刺激产生抗体了；如果灭活的不够，它打进去以后还会得病。所以病毒灭活疫苗的灭活工艺过程要做大量的实验和验证工作，保证灭活的恰到好处。
▲中国生物的新冠灭活疫苗
本次，我们中国生物做出来的新冠病毒灭活疫苗就是基于这种技术路线研发的。很多人问我，国外为什么没有病毒灭活疫苗，怎么中国一上就是两三家，而且你们中国生物还有两个企业同时做了灭活疫苗？我们为什么选择灭活工艺路线呢？我们病毒疫苗工艺路线开始选择是1月份，全国的科技立项是五项技术路线都做。但是最终我们首推灭活疫苗的原因，是当时我们国家包括湖北武汉疫情非常重，死亡的病例也很多，全国传播很快，那么在这种情况下，需要一种什么样的疫苗，肯定是十分安全有效的，同时还要最快做出来的。另外，还要大批量的做出来。为此，我们中国生物设计了两个新冠病毒灭活车间，规模化的生产，产能达到两点几个亿。这就是我们选择病毒灭活疫苗这个工艺路线的一个背景。
有人问你们选择时能确定灭活疫苗有效吗？我们现在目前已经上市的疫苗里，病毒灭活疫苗还是占大多数，大概有三分之二的疫苗都是灭活疫苗。常见的灭活疫苗包括脊髓灰质炎疫苗（一类新药）、手足口病疫苗（一类新药）、森林脑炎疫苗（一类新药）、出血热疫苗等。我们狂犬病疫苗也是灭活疫苗。所以我们选择灭活疫苗工艺路线的时候，还是有一定的参考的。工艺有参考、病毒培养有参考、选择抗原有参考、质量标准也有一定参考。
疫苗是怎么研发出来的？
疫苗的研发是一个极其科学、繁琐、严谨的过程。从病毒到疫苗，一般要经过长达数年甚至数十年的研发过程。
一般而言，疫苗的研发过程分为五个步骤：毒种和细胞的研究或免疫原获取、生产工艺研究、质量研究、动物实验、人体的临床研究。临床研究分为3-4期，通常需要2-5年时间。病毒的安全有效性除了实验数据，更依赖动物和人体实验。新冠肺炎疫苗首先在七种动物上做实验，证明安全有效，并通过药监的管理的审批进行人体实验。人体临床试验就是在人体内验证这个疫苗的安全有效性。每一期的要求对它的安全性、入组的志愿者、观察的指标、重点都不一样。一期是检测安全性，样本大概几十个人。像我本人打的第一针，其实也就是证明它的安全性。二期是检测它的有效性和安全性，样本有几百个人。有效性指的是抗体能不能产生，产生多少、什么时候产生、持续时间多长。三期是将疫苗投入疫区进行大量临床实验。待确认疫苗的安全性和有效性后，便可进入上市审批注册阶段，这个一般需要1-2年。获得生产批件后，才能开始规模上市产品的生产和检定，大概需要半年到1年的时间才能通过批签发正式上市。综合起来，从开始研发到完成Ⅲ期临床平均需要8-10年。本次，中国生物新冠灭活疫苗从1月起紧急投入新冠疫苗研发工作，以战时状态推进，用了98天，于4月12日全球首家获得新冠病毒灭活疫苗的临床试验批件，并同步启动了Ⅰ/Ⅱ期临床试验。于是就有人问我，这么快速研发出的疫苗靠谱吗？
“我们的疫苗不仅快，而且好”
杨晓明：总体上来说我们新冠灭活疫苗集现在为止上市的所有疫苗的优点于一身，质量指标最好，效果也非常好。一二期临床我们阳转阴率是100%，三期还在持续观察。此次新冠灭活疫苗的研发速度之所以能够如此之快，关键在于依靠国家强大的制度优势。整个疫苗的研发过程得到了很多国家部门的大力支持，采取应急状态的研发和审批程序，很多技术路线并行开展，各疫苗研发机构将研发步骤串联变并联，将疫苗研发时间最大限度地缩短，这才促使我们的新冠灭活疫苗能够在98天内完成了常规疫苗研发需要数年才能完成的进度。
▲新冠病毒灭活疫苗
新冠病毒传染性强，毒性大，因此关于疫苗的一切研究我们都必须严格在生物安全的环境下进行操作。在设计新冠疫苗工艺路线质量标准的过程中，严格按照国家对疫苗的安全性的各项指标从严要求，没有因为时间上的紧张和研究的加快减少其检测项目和质量指标。所有与疫苗质量相关的环节不减少、不省略，是保证疫苗研发安全性的第一要义。
新冠疫苗会不会像SARS疫苗一样无疾而终？
杨晓明：谈到新冠灭活疫苗，很多人会拿2003年的SARS做对比。不得不提的是，17年的SARS疫苗研发为新冠灭活疫苗的快速研发打下了基础。2002年，我从美国做访问学者回到国内，第二年就遇到了SARS的爆发流行。当时我就在如今研发出全球首个新冠灭活疫苗的武汉生物制品研究所，于是便积极地投入到SARS疫苗的研发以及康复者恢复期血浆以及特异性免疫球蛋白的研发中。
实际上，当时的SARS疫苗也已经研发出来了，但由于6月份之后SARS疫情被控制住，便没有再进行后续的临床试验，疫苗也没有上市。但当时积累下来的针对于冠状病毒疫苗的研发经验，对于此次新冠灭活疫苗的研发，有着重要的借鉴意义。可以说，当时的SARS疫苗研究为如今的新冠灭活疫苗研发奠定了基础。首先当年的SARS与如今的新冠病毒，同属冠状病毒，有70%的基因序列同源，在病毒的培养、灭活、纯化等环节有着非常多的共通点，因此这也是我们此次新冠灭活疫苗能够如此快速完成临床前研发的原因之一。但毕竟新冠病毒仍有30%的基因序列不同于17年的SARS，新冠病毒受体ACE-2与人体细胞的亲和力是SARS的100倍，这也是导致新冠病毒传播力比SARS更强的主要原因。
团结合作是新冠疫苗研发的唯一出路
杨晓明：目前全球共有超过160种新冠疫苗处于研发过程中。世卫组织最新统计显示，截至8月20日，已向世卫组织报告、处于临床试验阶段的候选新冠疫苗达30种，进入Ⅲ期临床试验的已有6种。其中，包括中国生物武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研发的两个灭活疫苗。
中国布局5条技术路线，灭活疫苗全球领先
这一次新冠病毒疫苗攻关战中，我国采用了灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体活疫苗、核酸疫苗5条技术路线并举的方式推进疫苗开发。仅中国生物一家就同时在四条技术路线上马不停蹄的攻关，展示出深厚的科研实力，其中灭活疫苗的进度处于全球领先。
同其它类型的疫苗相比，灭活疫苗研发生产技术更加成熟，生产体系更加完善，由于使用全病毒抗原，一般来说保护性也更好。中国生物两个研究所均具有2003年SARS病毒灭活疫苗的研发经验，且北京生物制品研究所在当时已经获得SARS疫苗临床批件，并完成Ⅰ期临床。两家研究所均具有IPV、EV71野毒株研发及生产经验以及病毒性灭活疫苗大规模生产能力。这是我们的优势。而集中优势兵力具有针对性地歼灭敌人，无论在战术还是战略层面，都是最佳的选择，事实也证明了这一点。
▲6月23日，中国生物新冠灭活疫苗国际临床(Ⅲ期) 阿拉伯联合酋长国启动仪式
6月23日，中国生物新冠灭活疫苗国际临床(Ⅲ期)阿拉伯联合酋长国启动仪式在中国北京、武汉、阿联酋阿布扎比三地,以视频会议方式同步举行。这标志着全球首个新冠灭活疫苗国际临床试验(Ⅲ期)正式启动。全力推进研发疫苗的同时，国药集团中国生物积极发挥企业主体作用，在北京和武汉两个生物制品研究所分别建设高等级生物安全生产设施。两个车间产能合计达到2.4亿剂。
坚定广泛地开展国际合作
由我们中国生物旗下武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研发的两个新冠灭活疫苗，均已进入Ⅲ期临床实验阶段，目前正在阿联酋、巴林、秘鲁、摩洛哥、阿根廷等国家开展临床研究，已完成志愿者入组30000余人。从目前的安全性来看，未发生一例严重不良反应，保护性正在进一步观察中。
面对新冠疫情，当务之急是要加强全球合作。人类是一个“命运共同体”，抗击新冠是全人类和病毒的战役。中国生物研发的乙脑疫苗已经惠及12个国家的4亿多名儿童，爱与责任是企业成立100年来始终坚持的理念。中国生物坚定的广泛开展国际合作，更多的样本量及不同地区的临床试验数据将大大提升新冠灭活疫苗上市进程。年底之前，疫苗有望上市。在这一次秋冬季的疫情第二次反弹的过程中，我们希望我们能打有准备之仗，让疫苗发挥更大的作用。同时一二期的数据也获得了其他国家的认可，现在也有很多国家和国际组织主动联系我们，希望在他们那做三期临床实验。所以我们在紧锣密鼓的在布局，大规模生产，同时观察三期临床，争取尽早地上市，为中国的新冠疫苗的疫情防控做出我们的贡献。为全球的防控新冠病毒做出中国的贡献。
Q&A 关于疫苗，你想知道什么？
田桐：大家都很关心，我们在前期注射了这支疫苗之后，这个病毒在后期变异了，这个疫苗还管用吗？
杨晓明：新冠病毒也是以前没见过，是在以前的基础上变异过来的，那么它发生某种变异以后，和以往的都不一样，不一样它就是个新的东西，从量变到质变，那么新的疫苗、新的病毒出现以后，它有很多新的特点。我们对国内遇到的病毒株和国外输入性的病毒株，以及其他渠道获得的其他亚型的新冠病毒的病毒都可以有效中和，包括我们这次北京新发地发生疫情的病毒株也可以中和，所以应该说病毒灭活疫苗这个工艺路线所能覆盖的病毒范围非常广，万一以后发生病毒的变异超出疫苗的覆盖范围，那我们这个疫苗还要更新换代。
田桐：留学生打了疫苗之后，回去其他国家上学会被认可吗？
杨晓明：到目前我们，包括美洲、欧洲、亚洲、南亚发现这些病毒株的基因序列来说，我们现在目前做的这个新冠灭活病毒疫苗肯定全覆盖。
田桐：我们现在可以认为距离疫苗上市只是一步之遥的时间了，那我们通过什么样的渠道可以打到这个疫苗？
杨晓明：当疫苗正常上市，它是由我们整个卫生疾控系统控制。到当地的社区医院、疾控中心的疫苗接种点都可以很规范地接种。但是疫苗现在还没上市。我们紧急使用的疫苗虽然说已经开始使用，已经使用了数十万人了，但是实际上使用范围是有一定的限制的，是高发的、高危人群是紧急使用的，不是说全国人都可以打的。三期临床结束，我们获得批准以后，全国都应该能打上疫苗。
田桐：有些网友说，我自己的城市里面已经两个月已经没有新发病例了，我是不是可以不打这个疫苗？
杨晓明：疫苗是不防过去只防未来，从防未来的角度讲，任何人都是潜在的感染者，我们还是希望大家去打疫苗以防万一。人流量大和与发热人群接触的人应该优先接种。
田桐：哪些人群是不适合打疫苗的？
杨晓明：目前三岁以下的婴幼儿在怀孕期、备孕期的女性我们不建议打。
田桐：一些电商也开始进行疫苗的售卖，是真的吗？
杨晓明：根据《疫苗法》规定，没有上市的疫苗就不可以销售，包括电商、网上都不能销售。对于应急接种，国家批准的范围以外也不能使用，只有在批准范围内才可以使用。但是现在肯定没有销售，我用这一句话：打新冠疫苗的肯定不是网上卖的，现在买的肯定不是规定打的疫苗。
编辑：二丫、栗唯