流感快进快出,HIV一来就不走,新冠和人体会怎么相处?

subtitle 世界科学 09-24 07:10

有的病毒快进快出,在人体内折腾不多日便会被免疫系统驱逐,也有的病毒一入血肉就情根深种,即便症状已退,也迟迟不去,选择潜伏于机体的某些角落。前一种的典型是感冒病毒,至于后一种,艾滋病毒拥有高妙的潜藏技巧(隐匿于免疫系统),埃博拉病毒同样善于久居人体(蹲在免疫力弱的身体部位:眼睛、大脑和睾丸等),而SARS-CoV-2,也会成为此类长情派病原体的代表吗?

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血脉

病毒的“持久性”,英文里叫“persistence”,被病毒学家定义为“某些病毒在感染者康复后仍停留于体内数月甚至数年的能力”。

康复其实就意味着病毒都已死绝,但死绝不代表覆灭,保不齐会有一小撮充满种族使命感的“烈士”临死前将自己的遗传物质种在人体内,等待日后死灰复燃,以保血脉不绝。

只要存在这种情况,我们就可以认为此病毒具备持久性,哪怕现在被团灭,未来仍有可能复活某一具“遗骨”,然后游走在某些隐秘而微妙的人体角落。

那些潜伏着的遗传物质,可以称作潜伏(latent)病毒,而重新活过来的病毒,则可称为非潜伏(non-latent)病毒。

加拿大曼尼托巴大学的病毒学家杰森·金德拉丘克(Jason Kindrachuk)指出:“至少到目前为止,还没有足够的证据可以明确表明SARS-CoV-2具有持久性,但我们正对此进行研究。”

豁免

美国凯斯西储大学的病毒学家乔纳森·卡恩(Jonathan Karn)表示,那些非潜伏病毒通常会在对于它们来说比较安全的区域悠然往来。病毒在人体大多数部位都很不受待见,需要在免疫细胞的炮火下忍辱偷生,但某些区域可以成为它们的避难所——包括眼睛、大脑和睾丸,因为这几个地方缺乏免疫细胞,抗感染能力低下。

实际上,人体感染后很长一段时间内,病毒往往都会潜藏于这些区域。免疫细胞会损害睾丸等脆弱部位的生物组织,为了抵挡感染而去冒神经或生殖能力受损的风险,对于机体来说是个不明智的选择。

当然,这些安全区,或者用更科学的称呼——“免疫豁免部位”(immunoprivileged sites),并非完全不抵抗。当那些非潜伏病毒,也就是完整的病毒颗粒在安全区缓慢地感染细胞并自我复制的时候,低水平的免疫交锋还是会出现的,只不过它看起来更像一场菜鸡互啄。

埃博拉病毒是一个典型案例。

科学家通过对埃博拉康复者的研究发现,此病毒可以在一个人患病数月或数年后,依然存在于其眼睛或睾丸等身体部位

2014—2016年间西非暴发多次埃博拉疫情,从感染中幸存下来的人群被检测到眼睛或脊髓液里存在病毒;大约一半的男性康复者曾于症状出现后的几个月内被发现精液中含有病毒,其中10%的人携带病毒长达1年以上时间,有的甚至超过3年。

这些幸存者的血液里都检测不到病毒踪迹,但他们的睾丸内却游走着致命危险,且病毒水平已达到了足以传播给性伴侣的程度。因此,世界卫生组织曾建议康复的男性在12个月内,或在精液的病毒检测有2次呈阴性之前,避免性行为或使用避孕套。

埃博拉病毒是否对女性康复者具备持久性目前不得而知,不过一个值得注意的情况是她们流产和月经不调的发生率很高。

潜伏

北卡罗来纳大学的分子病毒学家瑞安·麦克纳马拉(Ryan McNamara)表示,尽管免疫系统最终可以杀光所有活着的病原体,但后者总有机会变成宿主身体的一部分,相伴度过余生。

如前文所说,病毒无需以完整的传染性颗粒的形态苟且偷生,它们只要能在被剿灭前将生命的“种子”,也就是病毒基因组留于宿主体内,存续之计便达成了;通常来说基因组会以环状形式被插入细胞核内,有些厉害点的还能进入染色体。

HIV可以作为我们分析潜伏病毒巧妙隐藏的典型例子。艾滋病毒会将基因组插入人体T细胞和巨噬细胞的DNA中——此乃高招:

所谓最危险的地方即是最安全的地方,把自己隐匿于免疫系统两大护法的身上,帮助HIV的基因组成功避开敌人的巡查;它们一边保持潜伏状态,一边随同载体细胞分裂而扩散,往往会在潜伏数年后的某一刻,突然亮相,制造出完整的感染性病毒颗粒。

研究者用“再燃”(recrudescence)一词专业定义病毒的重新出现(无论是潜伏的还是非潜伏的)。金德拉丘克表示,眼下还无法确定何种因素会触发再燃,不过某些压力事件,例如癌症或感染其他某些病原体,或许是其中缘由。

目前已知的一个案例来自单纯疱疹病毒,包括发烧、晒太阳和月经等在内的一系列因素都可能诱发其潜伏病毒的“再燃”,给宿主带来唇疱疹。

细胞因子产量增加是我们从分子水平判断病原体再燃的一个常用信号。免疫系统发现威胁后,总会启动分泌细胞因子的程序,用以应对侵入者。卡恩指出,如果携带潜伏病毒的细胞暴露于细胞因子,那么该病毒就会获得信息,接着迅速展开再燃操作。

水痘带状疱疹病毒可引起水痘 (左) ,也会将自己的基因组保留于人体神经细胞内,然后等待时机梅开二度,再燃后的症状可能会是看起来相当恐怖的带状疱疹 (右) 。

潜伏形式的病毒在发生再燃前都不会遭受免疫攻击和药物侵害。在卡恩看来,这一点是艾滋病如此难以攻克的原因。

部分科学家希望设计出能改变或切除HIV及其他潜伏病毒基因组的疗法,卡恩等人对此持乐观态度。这类疗法的核心思想是借助细胞因子唤醒沉睡的病毒,令其自我复制,然后所有被感染细胞都将显示出病毒片段。只要免疫系统能看到病毒,后续剿杀任务自然水到渠成。

注:卡恩曾与人合著一份关于艾滋病毒潜伏期的概述,内容刊载于《病毒学年度评论》 (Annual Review of Virology) 。

迷局

人类遭遇SARS-CoV-2还不满一年,对其生命的运作机制所知甚少。

有些患者症状消退,核酸检测呈阴性,按理来说应该是妥妥的康复者了,可不多久却又变回阳性的“感染者”。这类情况目前令研究者挠头,有人觉得它或许是新冠病毒持久性的证据,不过金德拉丘克对此持相当怀疑的态度。

核酸检测

在他看来,问题更有可能出在核酸检测上——测试通过判断病毒RNA含量给出阴性或阳性的结果,如果被测者体内的病毒RNA浓度刚好在检测阈值处起伏,就很可能产生时阴时阳的检测结果。

当然,在极少数情况下,阴而复阳源于二次感染:个别康复者不幸遭逢稍稍有别于前一毒株的新毒株,再次悲催中招。这种情况属于新感染,与病毒的持久性没有瓜葛。(关于二次感染,详见)

此外,前文提到的分子病毒学家麦克纳马拉指出:针对COVID-19的测试只能检测到病毒基因组的一小部分。如果康复者体内留有一堆SARS-CoV-2的遗传物质(而非具有传染性的完整活病毒),核酸检测也可能将其划定为阳性。有研究显示中,新冠病毒的“废料”可持续存在长达15周。

抗体水平

研究者还可以通过抗体检测评估SARS-CoV-2的持久性。感染后,人体内抗体水平会短暂升高,然后随病原体消失而迅速下降。免疫记忆会在一定时间内储存于记忆T细胞,待需要之时召唤抗体再次现身。

如果抗体水平在人体恢复健康后仍持续保持高位,根据卡恩的说法,“那么这就是病毒持续存在的有力证据”。

此前有研究显示感染者体内针对SARS-CoV-2的抗体可以持续至少4个月的时间,但这一情况与病毒持久性之间的关联,还停留于推测,缺乏实证支持。(关于新冠病毒抗体持续时间,详见)

“长途旅行者”

另外,还有一个群体引起了研究人员注意,那就是所谓的“长途旅行者”(long-hauler)——在很长一段时间内都无法彻底康复。他们往往会与部分症状(如咳嗽和疲劳)拉锯好几个月。(关于长途旅行者,详见)

麦克纳马拉指出,在2002—2003年的非典疫情期间,也出现了久症不愈的患者。

一项研究显示,加拿大多伦多有22名SARS感染者在康复后1~3年内,始终存在疲劳、疼痛、心情沮丧和睡眠方式改变等问题。研究者认为,这些症状可能是由病毒消退后持续的炎症以及感染带来的心理创伤导致的。

麦克纳马拉表示,长途旅行者的免疫系统或许早就摆脱与SARS-CoV-2的缠斗了,之所以久症不愈,原因很可能是免疫系统需要花时间修复病毒造成的损害。

为了获得更多有关其新冠病毒长期影响的信息,NIH正在招募数百名COVID-19康复者以开展研究。

END

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