微生物所高福院士团队在新冠病毒重要靶点N蛋白研究中取得进展

目前新冠肺炎(COVID-19)疫情态势依旧严峻,民众强烈期盼特效药或者疫苗能够早日问世。2020年9月11日,高福院士团队在国际权威学术期刊The EMBO Journal上在线发表了题为“Structuresof the SARS-CoV-2 nucleocapsid and their perspectives for drug design”(新冠病毒N蛋白结构及药物设计展望)的文章,揭示了新冠病毒N蛋白这一重要检测靶点和药物靶点的结构特征,为特异性靶向N蛋白的免疫快速诊断方法及抑制剂的开发提供了理论依据。

SARS-CoV-2属于冠状病毒科,为不分节段的单股正链RNA病毒。它编码两个大的重叠开放阅读框(ORF1a和ORF1b),4种结构蛋白(S、E、M和N蛋白),以及9种辅助蛋白。其中,N蛋白是病毒粒子的核心成分,它与病毒基因组RNA结合,将RNA包装成核糖核蛋白(RNP)复合体。除了组装外,N蛋白还在病毒mRNA转录和复制中发挥重要作用,并参与免疫调节。有研究报道N蛋白可以与双链RNA结合而具有RNAi抑制活性,可以对抗宿主RNAi介导的抗病毒反应,同时,N蛋白还可诱导感染后的体液和细胞免疫应答,使其成为早期快速诊断和疫苗研发的关键靶标。

SARS-CoV-2 N蛋白全长419个氨基酸,由N端结构域(NTD)和C端结构域(CTD)以及连接两个结构域及其两侧的三段无规则柔性区(IDR)构成。该文章中,研究人员解析了NTD和CTD蛋白分别为1.8 和1.5 的高分辨率晶体结构。其中NTD为单体,而CTD形成同源二聚体,NTD和CTD都含有较为保守的结合RNA的正电荷分布区域。与其他感染人的冠状病毒N蛋白结构比较,发现尽管整体结构相似性很高,但仍有其特殊性,如有些区域呈现不同的表面电荷分布规律,推测这些差异可能会影响其与RNA的结合效率。抗原性的差异也为开发特异性的靶向N蛋白的免疫快速诊断方法提供了理论依据。

开发针对冠状病毒N蛋白的小分子抑制剂,目前主要有两个策略,一是靶向NTD的RNA结合位点,通过阻断N蛋白与RNA的结合从而抑制病毒组装;二是阻断N蛋白寡聚进而抑制RNP形成,或诱导N蛋白异常聚集从而干扰其正常组装。基于这两种策略,已有报道开发出有效抑制其它感染人冠状病毒如HCoV OC43及MERS-CoV的抗病毒小分子抑制剂,如PJ34和5‐苄氧基芦竹碱(5-benzyloxygramine,P3)。本项研究中,通过比较分析,发现小分子与其N蛋白的相互作用位点在SARS-CoV-2 N蛋白的相应位点也相对保守,暗示小分子可能对SARS-CoV-2依旧有效,表明进一步优化开发广谱性抑制剂前景可期,该研究也为抗新冠病毒药物的设计和优化提供了结构基础。

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图注:新冠病毒N蛋白NTDCTD结构

高福院士和中国科学院北京生命科学研究院宋豪博士为文章的共同通讯作者,广西大学和中国科学院微生物研究所联合培养博士生彭亚为文章的第一作者。中国科学院大学本科生雷雨晴和索朗多吉参与了该研究。本项目得到中国科学院微生物研究所齐建勋研究员和广西大学罗廷荣教授的大力支持。该研究得到国家重点研发计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金及中国科学院“青年创新促进会”人才专项等项目的资助。

论文链接:

https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2020105938

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