这样做是套路！
真菌感染与细菌感染一样，其 （毒力、耐药性、适应性） 与宿主因素 （遗传、免疫反应、微生物组学） 及环境 （暴露条件、健康护理、气候） 形成了真菌易感性的永恒三角。
回顾真菌感染重要历史事件，从1070s发现侵袭性念珠菌感染，到1990s发现耐药念珠菌感染、曲霉感染，再到21世纪后陆续出现耐药念珠菌感染、耐药曲霉感染以及近几年开始出现的毛霉感染。
我们应当反思临床中存在的诊疗误区：考虑真菌感染，用氟康唑，效果欠佳换伏立康唑，效果欠佳升级为卡泊芬净，再不行就用两性霉素或联合治疗。
这样做是错误的，不是经验而是套路！
来自南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科的施毅教授在第四届东方呼吸病学术会议上全面深入地解读了真菌病概念的变迁和临床思考。
曲霉病，不可不知！
《2018 SEIMC临床实践指南：曲霉引起的侵袭性疾病的管理》将曲霉病主要分为急性类型的侵袭性曲霉病、慢性曲霉病、非侵袭性曲霉病及变态反应性曲霉病 [1] （表1） 。
表1.曲霉病分类
01急性类型的侵袭性曲霉病
急性类型的侵袭性曲霉病分为侵袭性肺曲霉病 （IPA） 和肺外曲霉病。
图1
侵袭性肺曲霉病可见菌丝生长侵袭血管导致中部凝固性坏死和周围出血病灶以及对应的血管侵袭性曲霉病的肺组织病理切片 （图1） 。
侵袭性肺曲霉病的CT影像学表现可见晕轮征（Halo sign），即结节中央呈现高密度衰减周围伴有云雾状的渗出，如同太阳的光晕，在感染进一步加剧的过程后内部坏死的组织被排出形成新月征（air-crescent sign）（图2） 。
图2
肺外曲霉病时常播散到脑、皮肤、眼、心脏等脏器。
02慢性曲霉病
慢性曲霉病分为慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）、慢性纤维化肺曲霉病（CFPA）、慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）及曲霉球。
一例慢性坏死性肺曲霉病 （CNPA） 患者基础疾病为肝细胞癌接受索拉菲尼靶向治疗。胸片显示右上肺叶一个巨大的空腔病灶，该病灶是在接受索拉菲尼治疗期间超过6周多重症状下逐渐形成的。CT显示在几乎正常肺部背景下两个中等壁厚外侧边界不规则的空腔病灶，空腔内有一些内容物 （图3） 。
图3
一例慢性纤维化肺曲霉病 （CFPA） 合并慢性空洞型肺曲霉病患者，继发于结核病。患者伴有轻度的慢性阻塞性肺疾病 （CODP） 。
在1998年2月当患者左上肺叶出现液平时至1999年5月左半侧胸逐渐演变为完全不透明。左肺多肺叶切除活检提示慢性炎症，但没有发现肉芽肿或真菌菌丝 （图4） 。
图4
慢性空洞性肺曲霉病 （CCPA） 患者的轴向位肺窗和右上叶的纵隔窗影像学表现可见多发空腔，最大的空腔内伴有真菌球附在壁上。空腔壁无法分辨是胸膜增厚还是毗邻肺泡的实变 （图5） 。
图5
曲霉球是一种易于识别的和最常见的非侵入性真菌球 （图6） 。
图6
03非侵袭性曲霉病
非侵袭性曲霉病分为耳曲霉病和鼻窦炎。
耳曲霉病可以发生在外耳道，包括急慢性的真菌性外耳道炎，慢性的增生性炎症可以发生在中耳粘膜，由于耳鼓膜穿孔导致和复发性耳漏持续性渗出可使真菌进入中耳。鼻窦炎患者中真菌定植率约为6%-9%，诊断手段包括特应性表现 （皮试/体外特异性IgE） ，慢性CT改变，如混浊、窦/骨侵蚀。
04变态反应性曲霉病
变应性支气管肺曲霉病 （ABPA） 患者伴嗜酸性粒细胞过敏反应的粘液标本，H&E染色 （图7） 。指套征是ABPA最重要的影像学表现之一，其形成的机制是痰栓嵌塞局部气道所产生的影像学表现。
如图所示 （图8） 为ABPA患者静脉曲张型支扩伴随着局部支气管粘液嵌塞形成。中央支气管扩张是ABPA患者另一重要影像学诊断依据，其形成机制为周围组织炎症反应对支气管牵拉导致的支气管扩张。如图所示是ABPA患者中央型支气管扩张 （直箭头） 和周围伴随的粘液嵌塞 （弯箭头）（图8） 。
图7
图8
需要强调的是侵袭性肺曲霉病感染与宿主的免疫状态密切相关，免疫正常宿主很少感染曲霉菌，免疫缺陷患者则容易发生侵袭性曲霉感染（图9） 。
图9
曲霉病诊断流程及规范治疗
对于不同患者，应采取不同的检测手段和治疗方法 （图10、11） 。
图10
图11
其中针对ICU患者指南建议[1、10]：
1.重症患者罹患侵袭性肺曲霉病的一线治疗药物推荐是伏立康唑（BII）。尽管伏立康唑通过静脉给药的方式给药，仍然建议给与治疗药物浓度监测 （BII） 。对于那些伴有严重肾功能不全的患者推荐艾莎康唑作为替代治疗方案 （BII） 。
2.脂质体两性霉素B可以作为替代治疗方案 （BII） 。棘白菌素用于挽救治疗，倾向于作为联合治疗方案的一部分 （CIII） 。
3.我们不推荐两性霉素B吸入治疗作为侵袭性肺曲霉病的辅助治疗 （CIII）。
而对于慢性肺曲霉病的治疗的建议[1、11、12]：
1.伴有稳定单纯曲霉球的无症状患者可以继续观察 （BIII） 。
2.如果没有反指征的情况下，单纯曲霉球应该接受手术切除 （AIII） 。
3.如果不适合手术治疗，建议给予长疗程的抗真菌治疗。伴有反复咳血的患者可以考虑将抗真菌药物填充入包含曲霉球的空腔（ CIII） 。
4.如果曲霉球伴有中等风险的手术播散，在术前/术后应考虑给与三唑类药物或棘白菌素的抗真菌治疗 （CIII） 。
5.对于伴有临床症状或疾病进展的患者，推荐给与至少6个月的口服抗真菌治疗 （B II） 。
6.一线治疗药物包含口服伊曲康唑(BI)或伏立康唑 (BII) 。口服泊沙康唑或艾莎康唑是潜在的替代治疗方案 （BIII） 。
7.对于治疗失败，如无法耐受或产生三唑类药物耐药的患者可以考虑棘白菌素 (BI) 或两性霉素B （CIII） 的静脉治疗作为替代方案。
8.对于局限病灶和难治性咳血的患者，毁损肺，或唑类药物耐药的患者给予手术切除病灶或许是必要的（ BIII） 。
曲霉病微生物诊断方法的变迁
充分掌握微生物诊断方法才能更加准确得诊断各种类别肺曲霉病。在疑似真菌感染的患者中主要通过培养 （AI） ，定量半乳甘露聚糖抗原检测 （GM）（AII） 和聚合酶链式反应 （PCR）（AII） 对真菌DNA扩增获得的诊断 （AII） [2] （图12） 。其中培养是最基础的检测方法，但是敏感性不高，GM实验主要对粒缺患者有重要意义。
图12
镜检和病理主要是通过显微镜以及光学显色方法 （如钙荧光白或开普蓝染色剂） 对标本进行直接鉴定和快速染色。阳性的培养结果能够对病原微生物进行鉴定并给与分离菌株进一步的药敏检测。无菌体液的培养阳性结果或来自深部组织组织病理鉴定仍然是侵袭性感染诊断的金标准。然而这个方法缺乏充分的敏感性[3]。
Marios Arvanitis等人曾在发表的相关综述中归纳分析了分子生物学方法和血清学检测方法在曲霉病诊断中的表现[3] （图13） 。GM实验和PCR检测中支气管肺泡灌洗液 （BAL） 的敏感性明显高于血清，所以针对不同的检测样本，标准则不同。需要注意的是不同指南对于血清标本的曲霉感染阳性折点推荐并不相同 （表2） [4-6]，欧洲指南 [1] 推荐血清、BAL、CSF检测的阈值分别为：
单份血清：＞1.0；
单份BALF：＞1.0；
同时检血清和BALF：血清：＞0.7，BALF：＞0.8；
单份CSF：＞1.0。
表2.不同指南对于血清标本的曲霉感染阳性折点推荐
过早的抗真菌治疗会降低血清GM的诊断率，GM实验的敏感性可降低一半以上[7]。
近年来随着分子生物学检测技术的不断发展，PCR检测在临床中的应用越来越广泛。
2012年Themistoklis K.K等人[8]在真菌诊断回顾性综述中，对PCR和传统诊断方法进行了描述，相较于培养和GM试验，前者在诊断的敏感性和特异性，鉴定到种属以及抗真菌治疗期间的诊断具有优势。且只要样本未受到污染，检测两次的阳性率并不优于检测一次。
2016年T.Boch等人[9]发表了一项前瞻性多中心对照研究，共纳入了99位疑似血液科真菌感染患者，标本包含BAL和外周血。PCR在BAL标本中的诊断效果优于外周血。血标本的曲霉PCR的检测效率并不理想，这可能是由于积极的抗真菌治疗下血标本的真菌负荷有所降低所致。值得注意的是PCR+GM在BAL标本中或外周血标本中都能够提高诊断的敏感。
2018年发布的ESCMID-ERS曲霉病指南中对于PCR检测手段进行了推荐，并对不同标本的诊断阳性率进行了总结 （表3、4） 。
表3.PCR检测曲霉病
表4.不同标本的诊断阳性率总结
小结
真菌感染概念的更新，有利于我们更好的理解真菌感染的诊治。
真菌诊断技术有了很大的进展，合理使用可以改善患者的预后。
抗真菌治疗需要对药物的细致了解，避免影响临床治疗反应。
专家简介
施毅教授
主任医师、博士生导师、博士后导师、美国胸科医师学会资深会员、中国医师协会呼吸医师分会常委兼呼吸系感染工作委员会副主任委员、中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长、江苏省医学会呼吸病学会第七、八届主任委员、中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委、海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常委、中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员。
参考文献：
[1]Clinical practice guideline for the management of invasive diseases caused by Aspergillus:2018 Update by the GEMICOMED-SEIMC/REIPI
[2]Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159–173 Eur Respir Rev 2011;20:121,156–174
[3]Am J Clin Pathol 2004;121:18e25 https://www.brown.edu/Courses/Digital_Path/systemic_path/pulmonary/asper2.html
[4]Clinical Microbiology and Infection xxx(2018)e1ee38
[5]Bone Marrow Transplant.2012;47(6):846-54.
[6]Clin Infect Dis.2016 Aug 15;63(4):e1-e60
[7]Clin Infect Dis 2005;40:1762e9.
[8]Clin Infect Dis.2012;54(9):1322-31.
[9]Clin Microbiol Infect.2016;22(10):862-8.
[10]BMC Infect Dis.2013;13:29.
[11]Interact Cardiovasc Thorac Surg.2012;15(1):77-80.
[12]Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2012;31(11):3231-9.
本文首发：医学界呼吸频道
报道及审核专家： 南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科 施毅教授
本文报道：OCRM2020报道小组-利多卡萌
版权申明
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