新冠疫苗全球研发新进展:321个候选,33个进入临床

原文作者:Tung Thanh Le, Jakob P. Cramer, Robert Chen & Stephen Mayhew

自从我们在4月确认了115种COVID-19在研疫苗后,疫苗研发工作继续以前所未有的规模和速度展开。在这篇最新的综述里,我们将重点关注已经进入临床试验阶段的候选疫苗,并就它们的临床开发提出一些初步看法。

研发图景的变化

截至2020年9月3日,全球COVID-19疫苗研发工作共包括321种候选疫苗,是我们之前报告数量的2.5倍多。其中,33种候选疫苗处于临床试验阶段(见原文补充图表1),并计划从34个不同国家的至少470个地点招募逾28万人。进展最快的候选疫苗已经进入了III期临床试验,预计今年年底前就能公布支持其获批的数据。对于进展领先的候选疫苗来说,大规模生产已经启动,一旦疫苗获批后就能实现快速分配。

技术平台与靶标当前的COVID-19疫苗研发管线涉及大量不同的技术平台,传统方法和新方法都有(图1)。临床进展最快的候选疫苗正相继发表初步数据。虽然不同平台的多种疫苗都报告了令人鼓舞的抗体和T细胞应答,但现在要评估它们的相对潜力还为时过早。有11种进入临床试验的候选疫苗使用了佐剂。

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图1|不同开发阶段和技术平台的COVID-19候选疫苗研发管线。a|探索阶段和临床前阶段。b|临床管线。传统方法包括减毒活病毒疫苗和灭活疫苗;新技术包括病毒载体、RNA、DNA、重组蛋白、多肽、病毒样颗粒。更多数据集和分析细节,见原文补充方框1。

目前看来,进入临床试验的大部分候选疫苗都靶向刺突(S)蛋白和它的变异体为主要抗原。不过,靶向其他抗原或多个抗原的候选疫苗也在取得进展,包括靶向N蛋白的候选疫苗、减毒疫苗、灭活疫苗和多肽疫苗(见原文补充图表1)。

疫苗研发机构。自4月以来,COVID-19疫苗研发机构(图2)组成的最大变化是大型跨国企业的参与度增加了。在目前进入临床试验的候选疫苗中,11种由中国机构开发;7种获得了美国“曲速项目”(Operation Warp Speed)的支持,该项目的目标是到2021年1月交付 3亿剂COVID-19疫苗,目前已宣布投入超过100亿美元加速疫苗开发。8种临床候选疫苗得到了流行病防范创新联盟(CEPI)的资助,目前已被纳入“支持新冠疫苗供应计划”(COVAX)。COVAX是由CEPI、全球疫苗免疫联盟(Gavi)、世卫组织共同领导的一个联盟,致力于到2021年底前向全球分发20亿剂疫苗。

图2|不同类型和地域的COVID-19疫苗研发机构组成。“其他行业”类别包括不属于“跨国药企”(定义为年营收超过100亿美元)类别的公司。合作开发项目的地域同领衔开发机构的所在地。更多数据集和分析细节,见原文补充方框1。

对临床开发的一些看法

进入临床试验的COVID-19候选疫苗已经开始报告各种数据,可能对下一步的COVID-19疫苗开发工作以及针对未来疫情的疫苗研发策略提供有益参考。世卫组织发布了COVID-19疫苗的目标产品特性,该文件为临床试验的设计、执行、评估和追踪提供了相应指南。以下总结了对于COVID-19候选疫苗临床试验的几个最重要的考虑因素。

试验设计。在传统的临床试验中,需要准确估计安慰剂组临床COVID-19终点的背景发病率,才能实现可靠的样本量计算。然而,COVID-19大流行的流行病学特征快速变化,让发病率很难预测;而防控病毒扩散的公共卫生干预的作用也会让试验设计进一步复杂化,比如增加社交距离和隔离。因此,一种适应性的病例驱动试验设计是值得考虑的。在这类设计中,功效和准确率并非由试验规模决定,而是由为主要终点确定的COVID-19病例总数决定。当不良事件达到必须的最低数量后,招募就不再继续,从而实现更高效、有效、快速的临床试验。

临床终点。关键在于选择一个可以反映期望的公共卫生效益的终点。在 COVID-19疫苗试验中,可能的终点包括各种严重程度的临床疾病和/或无症状感染。历史上,呼吸道和其他粘膜病毒的疫苗针对较重而非较轻疾病的效力更大,更不容易对无症状感染起作用。此外,将SARS-CoV-2无症状感染作为终点可能在操作上有难度,会导致大量假阳性检测结果,甚至有可能无法验证疫苗效力。相比之下,将出现肺炎迹象或症状作为临床终点,可能会提早证明疫苗效力,因为这限制了主要效力分析中所包括的疫苗诱导的疾病衰减(人们出现SARS-CoV-2感染,但在接种后只有轻度、残留的临床症状)的病例数量。因此,在定义终点时,应该考虑所涉人群中的终点发生率、疫苗对于终点的影响的重要性和衡量终点的可靠性。

当一种新型病原体发生大流行时,临床终点的定义保持一定的灵活性是很重要的,因为我们对病原体特异性的疾病表现以及潜在的病理生理学的了解还很有限。有了这种灵活性,就能在早期临床试验中收集临床病例数据,并基于新获得的知识更新病例定义,在后期试验中确定疫苗效力。未包括在效力试验主要目的中的感染或疾病终点,应该作为次要终点进行评估。

保护力相关因素。对于SARS-CoV-2暴露人群来说,构成保护性免疫的具体因素尚不明确。不过,最新数据显示,中和抗体和细胞介导的免疫应答在机体对SARS-CoV-2的响应中十分重要,因此,潜在疫苗应能同时诱导出这两种反应。

目标人群。通过放宽标准扩大试验人群,对于后期的COVID-19疫苗试验十分关键。研究人群应能代表即将接种疫苗的更大群体,应该竭尽全力有策略地招募试验对象,从而尽早地证明疫苗效力。因此,我们鼓励入组能充分代表有SARS-CoV-2感染风险和/或严重健康后果的人群——比如一线医护人员、老年人、有基础疾病的人,因为这些群体可能会从一支安全有效的疫苗中获益最多。疫苗构建的相关特征也应纳入考虑。

安全性考量。建立一个适当的安全性数据库,对于任何新疫苗的监管审批和公众接受都非常重要,尤其是使用新技术平台的疫苗。对所有候选疫苗的安全性数据集进行协调,能最大程度地提高它们的可比性和价值。以此为目标,以下工具已经或即将上线(许多都得到了世卫组织的推荐):>60种接种后不良事件(AEFI)的标准化病例定义;针对COVID-19疫苗的特别关注的不良事件(AESI)列表、它们的病例定义、执行工具和一些背景数据;对不同技术路线的疫苗进行收益与风险评估的关键信息收集标准化模板,包括核酸、蛋白、病毒载体、灭活病毒和活病毒疫苗;疫苗增强性疾病共识会议的结果(Vaccine 38, 4783–4791; 2020)。

关于许可前试验的样本量、随访时长、研究群体异质性的一些传统标准,可能需要重新调整,并与监管机构密切合作,以确保安全性和有效性,从而满足对COVID-19疫苗快速开发的迫切需求。此外,全球也计划近乎同时引入多种疫苗,许多都是基于最新技术平台。对COVID-19疫苗的犹豫情绪也在滋长,必须立即规划并开展强有力的全球社区参与,建立疫苗上市后的药物警戒体系。

展望

虽然动作最快的COVID-19候选疫苗已经以超常速度进入了临床试验后期,但由于目前还缺乏可靠的临床数据,所以依然存在很多不确定性。不仅如此,在一种新病毒全球大流行期间开发疫苗,涉及非常规的情况,传统疫苗开发的成功概率标准可能无法完全体现涉及 COVID-19疫苗获批的全部风险。领先的疫苗预计将在之后几个月陆续报告关键研究的数据,如果结果为阳性,就能用来支持首批COVID-19疫苗加速获得许可。这类数据还能为整个领域带来有益借鉴,为当前和未来的疫苗开发提供参考,目标将不仅是控制住当前的全球疫情,还将制定针对该疾病的长效免疫接种策略。

补充信息:

1. 原文补充图表1 https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41573-020-00151-8/18354090

2. 原文补充图像1 https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41573-020-00151-8/18347980

3. 原文补充方框1 https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41573-020-00151-8/18347978

原文以Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape为标题发表在2020年9月4日的《自然综述:药物发现》FROM THE ANALYST'S COUCH版块

nature

doi:10.1038/d41573-020-00151-8

延 伸 阅 读

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