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线粒体是细胞内最重要的细胞器之一。它不仅为细胞提供能量，也参与许多生物学过程,例如钙稳态的调控、细胞程序性死亡【1】。然而，线粒体常常受到细胞内和细胞外的胁迫刺激【2】。线粒体的功能受损与机体衰老【3，4】、神经退行性病变等密切相关【5】。因此，保护和修复受损线粒体，并维持线粒体内稳态和正常功能至关重要。细胞进化出了多种线粒体应激方式，其中一种主要途径是线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt)。
UPRmt在线虫、果蝇、哺乳动物中都有研究报道，其中对于线虫UPRmt的分子机制揭示较多。在线虫中，线粒体因刺激压力等功能受损时，UPRmt关键转录因子 ATFS-1 以及DNA 结合蛋白 DVE-1 定位于细胞核，启动核编码的线粒体应激相关基因（如线粒体分子伴侣基因、线粒体蛋白酶基因和代谢重塑相关基因）的转录【6-10】，从而保护和修复受损线粒体。此外，UPRmt激活时大量基因的表达也需要表观调控因子的参与。近两年，去甲基化酶 JMJD-3.1、JMJD-1.2、和组蛋白赖氨酸转移酶 MET-2 等相继被报道参与调控UPRmt【11，12】。北京大学刘颖课题组在 2014 年通过全基因组RNAi筛选发现了组蛋白去乙酰化酶 1（HDA-1）调控 UPRmt 的激活【2】，但当时尚未解析其分子机制。
2020年9月15日，北京大学分子医学研究所刘颖课题组与李川昀课题组合作在Nature Communications发表了题为“Histone deacetylase HDA-1 modulates mitochondrial stress response and longevity”的研究论文。该研究揭示了组蛋白去乙酰化酶 HDA-1 协同染色质重塑蛋白DVE-1 共同调控UPRmt的分子机制，并且证明该机制在哺乳动物中具有高度保守性。该研究同时也揭示了 HDA-1 调控UPRmt这一机制也影响着机体的天然免疫能力和衰老进程。
细胞在应对不同细胞器的压力刺激时，会激活特定的应激反应。研究团队首先用不同细胞器应激反应的报告株系线虫去检测 HDA-1 的功能，发现 HDA-1 的缺陷仅抑制 UPRmt的活化。通过转录本数据分析，团队发现表达水平依赖 HDA-1 的基因主要参与生物的代谢、胁迫应激、免疫应答等过程。
研究团队构建了了 HDA-1 过表达的线虫株系，通过蛋白免疫共沉淀实验和质谱分析，发现HDA-1与已报道的UPRmt激活过程中的关键蛋白 DVE-1相互作用。DVE-1 与 HDA-1 表达共定位在细胞核，形成致密的结构围绕在染色质周边，且能稳定彼此。染色质免疫共沉淀（ChIP）结合测序分析的结果显示，DVE-1 与 HDA-1 结合的 DNA 区间高度重合，且重合的比例在线粒体应激条件下有所提升。mRNA 测序分析的结果显示，线粒体应激时共同依赖 HDA-1和 DVE-1且表达上调的基因主要参与免疫应答、压力应答、代谢等过程。综上，HDA-1协同DVE-1激活UPRmt，并且调控 UPRmt介导的线虫天然免疫反应和代谢重编程等基因的表达。
图. HDA-1 协同 DVE-1 调控表达（A. HDA-1与DVE-1的免疫共沉淀； B. HDA-1与DVE-1共同定位于细胞核； C. 线粒体应激时依赖HDA-1 和 DVE-1 且表达上调的基因主要参与免疫应答、压力应答、代谢等过程）
进一步的，该团队检测了这一机制对线虫天然免疫能力、寿命和衰老相关生理表型的影响。结果发现，hda-1或是 dve-1缺陷的线虫在接触致病菌时无法激活天然免疫反应，免疫相关基因表达水平受抑制、线虫体内致病菌富集、线虫存活率明显下降。此外，hda-1缺陷会缩短线虫寿命并加剧衰老过程中polyQ蛋白的聚集。相反的，HDA-1 过表达株系抵抗致病菌的免疫能力比野生型强，polyQ蛋白的聚集也减缓。
哺乳动物中 hda-1的直系同源基因是 HDAC1 和 HDAC2，dve-1的同源基因是 SATB2。该研究团队分析了人和恒河猴多种组织中的基因表达，发现 HDAC1、HDAC2、SATB2 与 UPRmt 相关基因的表达呈显著正相关。在哺乳动物细胞中，该团队用蛋白免疫共沉淀证明了HDAC1与SATB2存在相互作用，并且用 RT-qPCR 验证了HDAC1、HDAC2和SATB2参与调控 UPRmt基因的表达。此外，在线粒体胁迫时，HDAC1、HDAC2 或是 SATB2 缺陷的细胞呈现出显著的线粒体形态受损。
图. HDAC1 协同 SATB2 保护哺乳动物线粒体（A. HDAC1、HDAC2和SATB2参与调控线粒体胁迫时UPR mt 基因的表达；B. 在线粒体胁迫时，HDAC1和SATB2缺陷的哺乳动物细胞呈现出显著的线粒体形态受损）
综上，这项研究揭示了秀丽隐杆线虫和哺乳动物中组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2调控线粒体未折叠蛋白反应，揭示了表观修饰因子在UPRmt中的重要性。该研究也揭示了线虫中HDA-1调控UPRmt这一机制影响着机体的天然免疫能力和衰老进程。
北京大学刘颖课题组博士后邵丽娃和李川昀课题组博士研究生彭琪为该文的共同第一作者，刘颖研究员和李川昀研究员为该论文的通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18501-w
参考文献
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