电压门控钾通道KCNQ2负责神经元中的M电流，并且是治疗癫痫，疼痛和与神经元过度兴奋有关的其他疾病的重要药物靶标。已经开发了一系列直接激活KCNQ2的合成化合物，但是由于缺乏高分辨率结构，对它们的激活机制的了解有限。
2020年9月3日，浙江大学郭江涛及华东师范大学阳怀宇共同通讯在Cell Research 在线发表题为”Molecular basis for ligand activation of the human KCNQ2 channel“的研究论文，该研究报告人类KCNQ2的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构在载脂蛋白状态下确定，并与通过两种机制激活KCNQ2的两种激活剂ztz240或瑞替加滨复合。
激活剂结合的结构以及电生理分析表明，ztz240在电压感应域结合并直接稳定在激活状态，而瑞替加滨在孔隙域结合并通过变构调节激活通道。通过准确定义配体结合位点，这些KCNQ2结构不仅揭示了不同的配体识别和激活机制，而且为药物优化和设计提供了结构基础。
KCNQ2及其同源物KCNQ3在神经元质膜上形成同四聚体和异四聚体离子通道，并负责M电流，从而防止神经元过度兴奋。KCNQ2或KCNQ3基因的突变通常诱导M电流降低，导致神经元过度兴奋，并引起癫痫发作。癫痫的一种类型，良性家族性新生儿癫痫发作（BFNS或BFNE）主要归因于KCNQ2基因的常染色体显性突变。 KCNQ2基因的突变也会导致癫痫性脑病。这些使KCNQ2成为治疗癫痫的重要药物靶标。
此外，调节KCNQ2是治疗许多其他疾病（例如疼痛，帕金森氏病，局部缺血，精神分裂症和平滑肌疾病）的潜在治疗策略，这些疾病的特征在于神经元过度兴奋。特别是，KCNQ2在感觉神经元和中枢神经元中的表达与伤害性途径有关。背根神经节神经元中M电流的抑制有助于骨癌疼痛，骨关节炎疼痛和神经性疼痛的发展，而KCNQ2通道的激活可减轻动物模型中的神经性疼痛和纤维肌痛。
KCNQ2通道可以受内源性分子调节，例如钙调蛋白（CaM）和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI（4,5）P2）。此外，一系列合成化合物还可以通过以下方式激活KCNQ2：专门针对KCNQ通道的瑞替加滨（RTG或ezogabine）是第一种已获批准的抗癫痫药，其通过促进钾通道的激活而起作用，自2011年6月起，RTG被用作成人难治性的辅助治疗方法；作为RTG的结构类似物，市售的非阿片类镇痛药氟吡汀也可激活KCNQ2，氟吡汀已用于治疗急性和慢性疼痛。
KCNQ2结构（图源自Cell Research ）
在欧洲的几十年中，发现了另一种化合物ICA-27243可以选择性地激活不同于RTG的部位的KCNQ2 / 3通道，并在小鼠癫痫模型中表现出抗惊厥活性。然而，RTG和氟吡汀都会引起一系列由于不良的靶标选择性而导致副作用。例如，RTG的临床试验发现长时间使用后视网膜色素沉着和皮肤变色。确定KCNQ2与其调节剂复合的结构将有助于开发KCNQ-选择性激活剂，并克服当前止痛和抗癫痫药的副作用。
最近，非洲爪蟾和人类的心脏KCNQ1-CaM复合物的结构揭示了KCNQ1的整体结构和门控机制，但尚不存在具有小分子活化剂的KCNQ的结构。为了揭示KCNQ2的配体激活机制并促进抗癫痫药和止痛药的发展，在此该研究介绍人KCNQ2通道的结构。
在该研究中，报告的人类KCNQ2的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构在载脂蛋白状态下确定，并与通过两种机制激活KCNQ2的两种激活剂ztz240或瑞替加滨复合。激活剂结合的结构以及电生理分析表明，ztz240在电压感应域结合并直接稳定在激活状态，而瑞替加滨在孔隙域结合并通过变构调节激活通道。通过准确定义配体结合位点，这些KCNQ2结构不仅揭示了不同的配体识别和激活机制，而且为药物优化和设计提供了结构基础。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-00410-8