公元前319年，帝国摄政安提帕特去世。这引发了新一轮的战争，史称第二次继业者战争。
在这次较量中，几方势力相互缠斗，形势错综复杂。马其顿名义上的国王之一——腓力三世在此次混战中被杀害。不久，亚历山大大帝的母亲奥林匹亚丝亦被处死。通过一系列战争，安提帕特之子卡山德控制了傀儡帝王亚历山大四世和马其顿本土。安提柯则控制了帝国的亚洲部分。
公元前314年，因为忌惮安提柯的强大国力，埃及的托勒密、色雷斯的吕辛马库斯联合马其顿本土的卡山德，一起对抗安提柯。第三次继业者战争爆发。
在这次长达四年的军阀混战中，亚历山大四世连同他的母亲一起被卡山德杀害。以腓力二世、亚历山大大帝为代表的马其顿阿吉德王朝终结。除此之外，塞琉古在两方激战正酣时渔翁得利，趁机夺取了波斯高原。在腹背受敌的情况下，安提柯不得不与各方议和。
在巩固了对埃及的统治后，托勒密开始将自己的触角伸向爱琴海和塞浦路斯一带。公元前308年，安提柯派自己的儿子德米特里带领大军向希腊进发。第四次继业者战争爆发。
公元前307年，德米特里成功的赶走了卡山德的势力，占据了希腊。公元前306年，安提柯和自己的儿子德米特里同时称王。见此情形，早就打算各自单干的其他将领，如托勒密、塞琉古、吕辛马库斯、卡山德等人也相继称王。马其顿帝国至此彻底被肢解。
看到安提柯父子的势力再度崛起，卡山德号召其他几家势力组成统一阵线，共同对抗安提柯和德米特里。卡山德和色雷斯的吕辛马库斯与安提柯父子的军队在小亚细亚北部缠斗。卡山德和吕辛马库斯的兵力不济，渐渐不支。在危急关头，塞琉古率大军增援卡山德一方。双方在伊普苏斯展开决战。在三方联军的努力下，安提柯军队被击败，安提柯本人也在战死沙场。安提柯的儿子德米特里匆忙逃归自己的大本营希腊。
此役过后，原本属于安提柯的小亚细亚土地基本被塞琉古、吕辛马库斯两人瓜分。
公元前298年，统治马其顿的卡山德去世，他的两个儿子安提帕特二世和亚历山大五世就王位继承问题发生争斗。此时，控制着希腊大部分地区的德米特里趁机蚕食马其顿的领土。
公元前294年，德米特里攻入马其顿都城，杀死了亚历山大五世，安提帕特二世出逃后被吕辛马库斯抓住杀死。德米特里除了原本占据的希腊大部外，又成了马其顿的国王。
其他几方势力不愿看到德米特里坐大，便一起对德米特里发动进攻。托勒密、吕辛马库斯、塞琉古三面合围，让德米特里难以招架，不断损失领土和军队。在几方包夹之下，德米特里最终被塞琉古俘虏，并囚禁至死。
公元前281年，战端再起，塞琉古在吕底亚杀死吕辛马库斯。但是很快，塞琉古又被托勒密的大儿子克劳诺斯谋杀。
克劳诺斯并没有能高兴太久，当时的蛮族凯尔特人从多瑙河南下入侵，杀死了克劳诺斯。安提柯二世率军赶回，打败了凯尔特人，夺回王位。希腊邦国摩罗西亚的国王皮洛士又将安提柯二世再次逐出马其顿，自称国王。
在征服希腊城邦阿尔戈斯的战斗中，皮洛士意外被杀。至此，三大势力范围最终形成：托勒密二世统治下的埃及、南叙利亚及小亚部分地区；安条克一世统治的原马其顿亚洲部分的塞琉古帝国；安提柯二世统治下的马其顿和希腊部分地区。继业者战争终于宣告结束。
马其顿帝国与希腊有着极深的渊源，他们讲希腊语，敬拜希腊的神，是希腊文化的学习者和传播者。继业者战争在让辉煌灿烂的希腊文化得以快速扩散到了欧洲、亚洲和非洲，大大加快了人类文明的进程。