隆庆六年（1572年）五月，隆庆皇帝驾崩，临死前留下遗诏由高拱、张居正、张仪等三位内阁大学士辅政。但不可忽视的是，政治上崛起了一股新兴势力——冯保。冯保在世宗朝已经是司礼监秉笔太监，穆宗登基，冯保屡次想升掌印太监，但是因为高拱反对，始终没有达到目的，所以他和高拱结下了不解之仇。
《明史·冯保传》称：“保又矫遗诏，令与阁臣同受顾命”，从种种情况来分析，冯保当时还是司礼监秉笔太监，当时的司礼监掌印太监是孟冲。冯保经过策划，在穆宗去世，神宗即位的的这15天中，他设计驱逐了掌印太监孟冲，夺取了他的位置。孟冲原本是高拱举荐的，这下子高拱与冯保的斗争已经很尖锐了。高拱已经准备放手一搏整倒冯保，冯保反手打出一道杀手锏，差点把高拱整死。
高拱
隆庆六年六月十日，皇太子朱翊钧正式登基，是为明神宗，以明年为万历元年。从这年的六月十日到六月十六日，这7天，整个朝廷处于惊涛骇浪之中。在政治方面，是内阁和司礼监的对立；在人的方面，是高拱和冯保的对立。冯保的后盾是陈皇后、万历生母李贵妃；高拱的后盾是六科给事中、十三道监察御史。高拱是老斗士了，他接连战胜了好几位元老，包括徐阶，他看不上一个新进的掌印太监。内阁中，高仪是自己引进的，入阁才1个多月，次辅张居正和自己是十几年的同僚，和自己志同道合，看到后方没有漏洞，高拱决定和冯保作一次生死决战。
最使高拱痛恨的是中旨。中旨是皇上的手谕。在明朝的时候，一切诏令都要经过内阁的副署，还有通政司和六科对皇帝的诏令，都有随时复奏封驳之权，因此皇帝有随时颁布手谕的自由，但也要受到重重地约束。但实际情况，皇帝也时时绕过内阁传出中旨。这也正是负责的大臣所最痛恨的事情。
神宗一经即位，中旨便颁到内阁，其中一件，便是引用穆宗遗诏，授冯保为司礼监掌印太监。高拱痛恨极了，对传旨的太监说：“中旨是谁的旨意？皇上的年龄小得很呢！一切都是你们做的，迟早要把你们赶走。”
一番声色俱厉的言论，小内监都传达给了冯保。这可使冯保怔住了。他到皇后、皇贵妃那里挑拨。他指出穆宗去世那天，高拱在内阁里嚷着：“十岁的孩子，怎样做皇帝啊！”
“这是什么意思？”冯保把高拱的语句改造以后，又提出质问。皇后、皇贵妃听了以后，也感到害怕，连小万历，也突然变色。
当然，高拱的攻势，一刻也没有停。第一拨的攻击是由六科给事中程文、十三道御史刘良弼等一齐向前。他们的奏折共同的目标只有一个就是冯保。第二道火线是礼科给事中陆树德、吏部都给事中雒遵。陆树德攻击冯保掌司礼监一事，他的奏疏说：“先帝甫崩，忽传冯保掌司礼监。果先帝意，何不传示数日前，乃在弥留后？果陛下意，则哀痛方深，万几未御，何暇念中官？”反复论证冯保是矫诏当上司礼监掌印太监。
冯保
六月十六日，天还没有亮，神宗召集大臣到会极门。高拱去了，满心以为这是一次驱逐冯保的机会。张居正请假了，没有去（冯保和张居正已经达成了秘密协议）。高拱向上一看，少年皇帝的身旁，正立着自己的敌人冯保。这一刹那的注视，高拱知道自己已经失败了。冯保传皇后、皇贵妃和皇帝的谕旨道：“告尔内阁、五府、六部诸臣：大行皇帝宾天先一日，召内阁三臣御榻前。同我母子三人，亲受遗嘱曰，‘东宫年少，赖尔辅导。’大学士拱揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧。便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主！自今宜洗涤忠报，有蹈往辙，典刑处之。”
据说，高拱当时听完中旨，瘫软在地，汗流浃背，他失败了。虽然这次冯保没能把高拱整死，但目的也达到了。（后来，冯保于万历初年借“王大臣之狱”准备整死高拱，被张居正从中化解了。从此，张居正顺理成章成为了内阁首辅，他主导改革，开始了近十年的“万历中兴”。
张居正