科学家发现新型超突变:一种酶劫持正常DNA修复过程产生突变雾 帮助癌症进化

subtitle 前瞻网08-05 14:42 跟贴 1 条
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超突变是一种不寻常的现象,它可以同时导致许多“邻居”的突变,严重损害我们的遗传物质,并可能导致癌症。最著名的局部超突变类型称为突变阵雨或雷暴,这种情况很少见,它会导致在一个小区域内积累许多突变,例如单个基因。

来自巴塞罗那IRB基因组数据科学实验室的研究人员,由ICREA研究员Fran Supek领导,发现了一种名为“突变雾”的新型超突变,它可以在每个细胞中产生数百个突变。这些突变广泛分布,但在基因组中最重要的基因所在区域(所谓的常染色质)积累。这些突变四处传播的事实解释了为什么它们直到现在都没有被发现。

令人惊讶的是,科学家们还发现,新发现的超突变类型与正常的DNA修复过程有关。当细胞感觉到DNA不匹配时,它们会进行DNA修复反应,以保存遗传信息。值得注意的是,这种反应可以与APOBEC酶结合。APOBEC酶通常被人类细胞用来抵御病毒,在抗击肝炎和艾滋病毒中发挥重要作用。基因组数据科学实验室的工作表明,在某些情况下,当APOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时,APOBEC会劫持DNA修复过程,产生突变雾。

Fran Supek解释说:“我们认为,这种APOBEC驱动的突变雾具有与众所周知的强致癌物相匹配甚至更强的诱变潜力,如烟草烟雾或紫外线辐射。”其他研究小组最近的工作表明,这一过程在晚期转移性癌症中似乎更为活跃:它帮助癌症进化,使其能够抵抗药物和辐射。Supek补充说:“这一发现使APOBEC成为治疗癌症的一个有吸引力的靶点,它消除了其进化和变得更有攻击性的能力。”

一些肺癌和乳腺癌一半突变的来源

一项对6000多个人类癌症基因组(包括肺肿瘤、乳腺肿瘤和黑色素瘤等)的全面分析发现,突变雾是一种常见现象。“在一些肺癌或乳腺癌中,超过一半的APOBEC突变是由我们发现的超突变机制产生的。”该研究的第一作者、基因组数据实验室的博士生David Mas-Ponte说。

某些类型的癌症,如宫颈癌或一些头颈部癌症,已知是由病毒引起的。然而,本研究发现该APOBEC系统不仅在这些肿瘤中,也在目前未知的与病毒相关的癌症中发现了突变。进一步的研究应该阐明是什么触发了APOBEC系统。更好地理解APOBEC可能对癌症治疗有广泛的影响。” Mas-Ponte补充说。

HyperClust统计方法

Mas-Ponte和Supek设计了一种名为HyperClust的统计方法,它可以快速分析大量的人类基因组数据,以发现可能导致同时突变的不寻常的突变过程,比如突变雾。这篇发表在《自然遗传学》杂志上的文章描述了这种统计方法,它也可以作为Github知识库中的开源软件使用。

翻译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源:

https://medicalxpress.com/news/2020-08-scientists-dna-major-source-mutations.html

https://www.nature.com/articles/s41588-020-0674-6

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