撰文、责编 | 酶美
mTORC1复合体是细胞响应外界刺激调节生长代谢和维持稳态平衡的中心。mTORC1在细胞溶酶体表面激活，磷酸化下游底物：S6K激酶、4E-BP1和转录因子TFEB等来促进细胞的合成代谢。生长因子、氨基酸和葡萄糖能量水平改变都可调控mTORC的活性。生长因子的加入可解除TSC对GTPase Rheb的抑制。FNIP-FLCN和GATOR1则分别调控Rag GTPase Rag C/D和 Rag A/B的GTP-GDP状态的转换，它们主要感应氨基酸水平变化。Rheb和Rag GTPase控制mTORC膜定位和激活。
Birt–Hogg–Dubé syndrome患者有多器官囊肿和肿瘤，由 FLCN基因突变造成。FLCN控制RagC/D GTP-GDP的转换。RagA/B （GTP）-RagC/D （GDP）是Rag GTPase异二聚体的激活形式。近日，Nature在线发表了意大利科学家Ballabio团队的研究成果：A substrate-specific mTORC1 pathway underlies Birt–Hogg–Dubé syndrome。研究细致地解析了细胞氨基酸水平变化可特异地调控mTORC1对转录因子TEFB磷酸化，揭示了Birt–Hogg–Dubé syndrome背后的致病机制。
mTORC1分别通过TSC-Rheb和Rag GTPase响应生长因子和氨基酸水平的变化。mTORC1对TFEB磷酸化，后者滞留于胞质中，实现了对其的负调控。生长条件改变时，mTORC1离开溶酶体，TEFB磷酸化抑制解除，TFEB来到细胞核，激活包括RagC/D基因在内的相关基因的转录。与其它底物S6K和4E-BP不同的是，只有氨基酸缺乏可观察到TFEB来到细胞核，而生长因子撤去只能改变S6K和4E-BP的磷酸化，TFEB仍然被磷酸化，留在胞质中。
下面作者提供了多个实验证明了mTORC1对TFEB的磷酸化依赖于Rag C/D的激活状态—Rag C/D GDP。TFEB可以和mTORC、RAPTOR及Rag在细胞内免疫共沉淀；在体外TFEB直接和RagA/B （GTP）-RagC/D （GDP）共纯化。在细胞失去内源Rag GTPase，RagA/B （GTP）或RagC/D （GDP）的表达可以恢复mTORC1的溶酶体定位以及TFEB的磷酸化。FLCN-FNIP负责RagC/D活性的调控，在失去FLCN的细胞中，他们观察到TFEB的去磷酸化状态和细胞核定位。与之对比的是，FLCN-/-细胞中，仍然能看到S6K和4E-BP的磷酸化。这更说明了mTORC底物各有其特异的调控机制存在。
Birt–Hogg–Dubé syndrome由FLCN失活突变造成。FLCN抑制TFEB的激活，因此作者假设TFEB的过度激活是造成BHD症状的主要原因。肾脏敲除flcn-/-小鼠呈现了囊肿的BHD表型；而TFEB的核定位信号增加，S6K磷酸化增强。在flcn和tfeb双敲除的老鼠中，上述症状和表型均得到了回复拯救。
总结来说，研究成果说明了mTORC1对TFEB的负调控依赖于FLCN对RagC/D的活性调控，这一激活机制只响应氨基酸水平的改变。作为细胞代谢调控的中心，mTORC对底物特异的调控，对上游信号的差别响应则需要更深入的探索。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2444-0
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