Nat Commun | Aβ酵母模型新发现:氧化还原代谢调控Aβ毒性

subtitle 脑科学君08-05 09:27

阿尔茨海默病(AD)是老年人群中最常见的神经变性疾病,主要以错误折叠的β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集为特征。内质网(ER)作为蛋白质质量控制和分泌的主要细胞器,在AD神经元中会受到显著的影响。Aβ产生或聚集增加会引起不同程度的ER应激异常,从而导致AD中突触功能损伤。为了恢复细胞内蛋白质的稳态,ER应激会激活未折叠蛋白反应(UPR),纠正错误折叠蛋白,使其进行正确折叠;但如果ER应激不可逆,UPR信号就会向细胞死亡发展。因此,对ER-UPR通路的调节可以成为缓解AD进程的治疗策略。

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来自查尔姆斯理工大学的Petranovic教授团队于2020年2月发表于Nature Communications, 题目为FMN reduces Amyloid-βtoxicity in yeast by regulating redox status and cellular metabolism。该研究利用表达人源Aβ42的酵母菌模型和基因测序方法发现FMN1基因和其代谢产物黄素单核苷酸(FMN)可以降低错误折叠蛋白负荷,调节细胞代谢和氧化还原状态,从而减轻Aβ42毒性。

1,核黄素代谢缺陷会增加Aβ42毒性

该团队构建了表达人源Aβ42的酵母菌模型,通过测序和富集分析,发现了13个与Aβ42毒性相关的基因,这些基因主要参与蛋白分泌和降解过程。在这些基因中,该团队发现了FMN1基因该基因编码催化核黄素(维生素B2)磷酸化的关键酶,产生维生素B2的活性形式核黄素被认为是一种潜在的神经保护剂,可以通过改善氧化应激、线粒体失调和神经炎症来预防或调节神经疾病。此外,人核黄素激酶(RFK;酵母菌FMN1的同源基因)的mRNA水平在AD患者小脑、视皮质和前额叶中是显著降低的。在该研究中,过表达的FMN1或人同源基因RFK可以降低Aβ42毒性(图1)。

图1. 核黄素激酶和其代谢产物FMN可以降低Aβ42毒性

2,补充FMN可以降低Aβ42毒性并调节蛋白折叠

该团队向酵母菌模型中分别补充两种核黄素的下游代谢产物:5mM的FMN和5mM的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD; FMN的下游产物)。Aβ42毒性只有在补充5mM的FMN时才得以降低(图1)。此外,补充FMN可以降低21%的Aβ42聚集物的形成。为了进一步明确补充FMN与蛋白折叠的关系,该团队使用脯氨酸的类似物L-氮杂环丁烷-2-羧酸(AZE;可以引起蛋白错误折叠)干预细胞,发现补充FMN的处理组的细胞活性显著高于未补充FMN的对照组(图2)。以上结果说明补充FMN可以通过调节蛋白折叠增加细胞活性

图2. 补充FMN促进蛋白正确折叠

3,FMN可以维持Aβ酵母菌模型中的氧化还原稳态

该团队还发现,和对照组相比,补充5mM FMN会引起NADPH/(NADPH+ NADP+)比例的显著增加。这说明FMN可能可以改善酵母菌的氧化还原状态。为了明确这一观点,该团队对Aβ酵母菌模型进行不同浓度的H2O2处理,并计算酵母菌的生长滞后期(H2O2处理后细胞生长停滞到恢复最高增长率的时间)。H2O2的浓度越高,Aβ酵母菌的生长滞后期越长,而补充了FMN的Aβ酵母菌滞后期显著缩短(图3)。此外,补充了FMN的细胞对H2O2表现出了较强的耐受性。

图3. 补充FMN可以增加Aβ酵母菌对氧化应激的耐受性

4,总结与展望

该团队所构建并使用的Aβ酵母菌模型可以用于鉴定Aβ细胞毒性的遗传修饰因子并研究其作用机制。此外,该研究还为补充FMN对细胞代谢活性、氧化还原稳态和蛋白质稳态有益提供了证据。鉴于氧化应激、代谢症状和AD之间的强关联性,对FMN和黄素酶类如何减轻Aβ所致的细胞毒性机制的探索可能有利于明确AD发生发展的分子机制

参考文献:

ChenX, Ji B, Hao X, et al. FMN reduces Amyloid-β toxicity in yeast by regulating redox status and cellular metabolism. Nat Commun. 2020;11(1):867.Published 2020 Feb 13. doi:10.1038/s41467-020-14525-4.

编译作者:小言 (Brainnews创作团队)

校审:Victoria、Simon (Brainnews编辑部)

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