DNA如何自愈?科学家发现一种古老的多功能修复因子

subtitle 澎湃新闻12-03 19:49 跟贴 7 条

如果发生骨折或肌腱断裂,人们会立即寻求治疗。实际上,我们身上最脆弱的部分是DNA,它们断裂频率惊人——单个细胞每天预计会发生10000次DNA断裂,但通常不会造成不良后果。

DNA损伤原因很多,化学、物理突变损伤,或者仅仅日常损耗或者老化等原因,但背后通常有数以千计的蛋白在时刻发挥修复DNA的作用。执行这项任务的蛋白在所有物种身上都是普遍存在的,事实上,不管是人类还是细菌,如果没有致力于DNA修复的蛋白质,生命就不可能维持。

美国拉荷亚免疫学研究所(LJI)研究员Anjana Rao及其合作者的最新研究揭示了一种DNA修复因子此前从未被发现的多种活性,这种DNA修复因子在进化过程中高度保守。Rao是美国科学院院士,在免疫学领域和表观遗传学方面均取得重要成果。该研究成果于12月2日发表于知名学术期刊《分子细胞》(Molecular Cell)。

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论文报告说,缺乏HMCES蛋白的基因工程小鼠的淋巴细胞不能重组DNA,从而不能制造每日必须的免疫球蛋白G或A(IgG或IgA)。该发现意味着,此前已报道能修复DNA单链缺口的HMCES,也参与了所谓的末端替代连接。值得注意的是,这是哺乳动物细胞用来重新连接双螺旋两条链上严重切割的策略。

这一最新发现和其他最近的论文报告表明,这种历史至少可以追溯到30亿年前、长期不被重视的DNA修复因子,执行了多项任务来保护细胞免受基因组不稳定性的影响。

“正常的B淋巴细胞被激活时,会剪出一个编码IgM抗体的DNA片段,然后重新连接(DNA重组),从而产生其他更有效的抗体。”免疫学家门将之称为类开关重组(CSR)。论文第一作者Vipul Shukla说,“数十年来,人们已经知道免疫细胞利用这种基因编辑来产生强大的抗体。我们现在发现HMCES不仅能识别这些双链断裂,还能帮助重新连接它们。”

这项研究的展开源于Rao实验室多年前的研究。实验室最新的研究重点是DNA修饰的表观遗传调控物TET蛋白,这种TET化学修饰蛋白可以和HMCES结合。正因如此,他们开始对HMCES感兴趣。

他们假设,HMCES蛋白和TET蛋白可能参与了类似的生物学任务。因此,他们“敲除”了实验小鼠的HMCES基因,预测动物会出现血细胞缺陷甚至癌症,这些结果通常与TET基因突变有关。

令人惊讶的是,他们的预测结果并没有发生。论文中提到,HMCES缺陷小鼠的血细胞是正常的,并且依赖于TET的DNA修饰几乎没有受到破坏。

然而,正常激活的B淋巴细胞表达大量编码HMCES的RNA,这一事实促使研究团队将HMCES缺陷的B淋巴细胞与正常成年B淋巴细胞的免疫反应进行比较。抗原刺激后,正常的B细胞可预期地将其抗体库从IgM“切换”到IgG抗体。相比之下,HMCES缺陷小鼠的淋巴细胞制造IgG抗体的效率较低。研究团队认为,这可能是因为没有HMCES的情况下,“重组”DNA从而将IgM转化为其他IgG同型抗原的CSR机制运作较差。

“在这项研究中,我们使用淋巴细胞作为模型系统,鉴定出HMCES在鲜为人知的DNA双链断裂修复途径中的新作用。”Shukla说,“这种途径不仅在免疫细胞中起作用,我们在这里描述的这种DNA双链断裂修复可能发生在身体任何细胞的DNA损伤反应中。”

这项新的研究表明,HMCES具有足够的通用性,可以根据需要完成完全不同的任务来应对DNA损伤。例如,论文的合作者、多伦多大学的Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士,在此前的一项研究中,通过确定HMCES与几种类型的“断裂”DNA链的3-D结构,展示了HMCES如何在细胞中发挥多重作用。

在这项最新的研究中,它们的结构还揭示了HMCES如何协调B细胞的末端连接。此外也有一些研究提到,在某些情况下,HMCES可以保护受损的单链DNA进一步降解。

此外,HMCES是唯一含有细菌蛋白质YedK保守结构域的人类蛋白,该蛋白参与大肠杆菌DNA的修复。论文通讯作者之一、美国国家生物技术中心(NCBI) L. Aravind博士指出,这些发现表明,在进化过程中,针对基因组“危机”发出的各种信号,类似HMCES的蛋白获得了识别和合理响应的能力。

“许多DNA修复蛋白都有古老的起源。”Aravind表示,HMCES的发现为这类修复增加了新的成员。

Shukla同样表示,“大自然显然已经找到了一种途径,利用这种极其重要的蛋白质来促进生物的健康。”

责任编辑:李跃群

校对:刘威

原标题:脆弱的DNA如何自愈?科学家发现一种古老的多功能修复因子

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