Cell:新型基因“魔剪”显神威 助力肿瘤免疫疗法

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肿瘤免疫疗法从刚刚问世便成为潜在且强有力的抗癌“神器”,但直到最近才有相关研究表明这种新型抗癌疗法本身也存在致命的缺点。

除了开发能够提高人体自身免疫系统抗癌能力的药物以外,各国研究者也试图研发能够控制人体自身免疫系统的技术。但由于肿瘤细胞十分“狡猾”,会诱导自身产生相关的耐药性,因此如何解决这一难题也成为研究者们研究的重中之重。

如今的各国免疫学家对于机体免疫系统如何运转已经较为清楚,并且对如何重新编程免疫细胞通路也较为清楚,但他们往往无法确切地知道应该重新构建哪条基因表达环路才能产生更有效的免疫细胞以及更高效的免疫系统。

来自加州大学旧金山分校的 Alexander Marson 研究团队设计了一种基于 CRISPR 的基因编辑系统,名为 SLICE 基因编辑系统,该系统能够快速评估“原发性”免疫细胞中每一个基因的功能,这可以指导研究人员更好地设计和重编程免疫细胞,进而增强对癌症的清除作用。该研究的最新成果发表于最新一期的Cell杂志。

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(图源:cell)

Alex Marson 教授表示,“SLICE 允许我们对免疫细胞进行全基因组筛选,明确其中突变基因组中的每个基因,使研究者能够清楚地知道哪些基因对免疫细胞的行为影响最大,这将指导我们重新编程免疫细胞并产生最有效的免疫疗法”。

图|SLICE 增强 T 细胞功能原理图(来源:Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal KeyRegulators of Immune Function)

SLICE 发现查杀肿瘤的关键免疫相关基因

Alex Marson 的研究团队首先测试了是否可以使用SLICE 来识别能够促进 T 细胞(一种常见类型的免疫细胞)增殖的基因。这对于癌症免疫疗法尤为重要,常规的癌症免疫疗法采用人工刺激和工程改造的 T 细胞来杀死癌症。但到目前为止,这些疗法仅对某些恶性肿瘤有效,科学家认为,明确促进 T 细胞增殖的基因可以使癌症免疫疗法适用于更广泛的癌症患者。

使用 SLICE,研究人员能够识别促进 T 细胞复制的基因,以及其他抑制 T 细胞复制的基因。虽然其中一些基因在之前的研究中已被明确,但大部分基因是首次发现,这表明 SLICE 可以发现其他方法尚未明确的关键增殖调节因子。

在确定这些基因后,研究人员从多个人类样本中获得原代 T 细胞,并删除了已发现的增殖抑制性基因。这些被基因编辑技术“剪切”过的 T 细胞显示出比正常 T 细胞更为强劲的肿瘤查杀能力,这表明科学家可以通过 SLICE 来发现调控 T 细胞的关键基因并将普通 T 细胞转变为更加强劲的“肿瘤清除者”。

图|SLICE 绘制的 T 细胞关键调控通路(来源:Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal KeyRegulators of Immune Function)

解决肿瘤耐药难题

有些肿瘤自身会进化出抵抗免疫疗法的耐药机制,其主要是由于肿瘤细胞生存的肿瘤微环境内,存在抑制 T 细胞功能的分子。

Alex Marson 教授表示,他们希望找到恢复 T 细胞查杀功能的方式,通过反复的实验,Alex Marson 团队的研究结果表明,SLICE 确实可用于激活那些受抑制的 T 细胞。利用 SLICE 编辑技术,研究人员明确了一些腺苷(一种在肿瘤微环境中发现的免疫抑制剂)靶向的基因,他们发现删除这些基因可使 T 细胞腺苷存在的条件下恢复原有的增殖水平。

图|T 细胞的基因编辑改造策略(来源:Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulatorsof Immune Function)

SLICE 将是下一代免疫细胞治疗的“探索引擎”

在2018年 7 月,Marson 实验室的研究人员曾在Nature杂志上报道,他们可以通过电穿孔将基于 CRISPR 的基因编辑构建体传递到免疫细胞中,这种技术可以将细胞外经过修饰的基因直接“注射”入细胞内。研究人员利用 SLICE 识别出基因组靶标,再利用 CRISPR 方法重新设计这些靶标并利用电穿孔技术重新编程免疫细胞,从而提高其治疗能力。SLICE 也是科学家用于研究基因功能的潜在工具。虽然 RNA 干扰(RNAi)和少数基于 CRISPR 的基因编辑技术也可满足当前探究基因功能的需求,但它们并不包括那些难以捕捉的活体细胞系。

图|利用 SLICE 识别肿瘤耐受免疫信号基因(来源:Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal KeyRegulators of Immune Function)

笔者认为这个“神器”结合目前的 T 细胞抗癌和 NK 细胞抗癌疗法将使当前的免疫抗癌领域向前迈进一大步,先通过 SLICE 技术筛选负性调控因子和促免疫细胞增殖因子,再利用电穿孔和 CRISPR 结合重编码免疫细胞,将进一步提高免疫抗癌的效率,也将扩大对其他肿瘤的适用范围。

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