近年来，靶向免疫检查点的免疫疗法在癌症治疗领域建树颇多。Keytruda（pembrolizumab）这类抗 PD- 1 疗法已经在多种癌症中证明了疗效。Keytruda 是一种人源化单克隆抗体，能阻断 PD- 1 及其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，从而激活 T 淋巴细胞，提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力。
虽然免疫疗法对不少癌症都有良好疗效，但尚未完全阐明哪些患者会从中获益。近来，伦敦癌症研究所（ICR）的科学家们发现了一种遗传变化的模式，具有这类改变的晚期前列腺癌患者可能会受益于免疫疗法。如果对前列腺癌患者进行基因检测挑选出这部分患者，有可能加速免疫疗法在前列腺癌患者中的应用。相关论文发表在近日的《细胞》上。
前列腺癌是美国男性中第二大常见癌症， 2017 年约有 16 万名男性被诊断为前列腺癌，预计有接近 2.7 万人死于该疾病。近日，伦敦 ICR 领导的一项临床试验曾证明了免疫疗法可被用于晚期前列腺癌，在 258 名接受 Keytruda 的受试患者中，有三分之一的晚期前列腺癌患者在 1 年后仍生存，大约 10% 的患者没有出现癌症进展。不过，研究者在当时尚未了解为何这 10% 的患者会对 Keytruda 反应良好。现在这项新研究发现，这些出现良好缓解的患者具有独特的遗传学特性。
在这项研究中，伦敦 ICR 的科学家与美国密西根大学的研究者合作，分析了 360 名患有晚期前列腺癌的男性患者的肿瘤 DNA。他们发现，有 7% 的肿瘤中缺少 CDK12 基因的两个拷贝，这个基因与一种独特的遗传变化模式有关。具有这种基因特性的肿瘤，其中的免疫细胞比其他基因形式的晚期前列腺癌中含有的免疫细胞更多。并且，这种肿瘤表面上也有更多称为新生抗原（neoantigen）的蛋白质片段，它将肿瘤细胞标记，以便免疫系统清除。含有大量免疫细胞和新生抗原的肿瘤往往对免疫治疗反应更好，原因可能是免疫系统能识别癌细胞加以清除。在这项新研究中，新发现的与缺失 CDK12 基因拷贝相关的遗传变化模式与先前确定的其他前列腺癌遗传亚型都不同，让这部分患者成为完全独立的疾病亚型。
▲CDK12 突变的前列腺癌患者可能受益于免疫疗法（图片来源：《细胞》）
这项研究包含了在美国进行的一项小型临床试验，四名具有 CDK12 连锁遗传改变的中晚期前列腺癌患者接受 Keytruda 治疗，其中两名出现极佳的疗效。如果研究结果可以在更多患者中复制，那么可能会促进基因检测成为晚期前列腺癌患者接受免疫疗法前的先导。将来，CDK12 也可以作为一种基因靶点被进一步研究，推进用于前列腺癌的新药开发。
“我们的新研究显示，一部分晚期前列腺癌患者的肿瘤具有特异性的生物学特征，可能会使他们对免疫治疗药物如 Keytruda 出现良好的缓解，” 伦敦 ICR 的 Johann de Bono 教授说：“免疫疗法适用于相对较小的晚期前列腺癌患者，但是当它起作用时效果非常出色，如果我们可以提前确定谁会受益，那么就能加速免疫疗法成为前列腺癌患者常规药物的进程。我们现在需要进行更大规模的临床研究，进一步研究这类患者接受免疫治疗的益处，未来，基因测试可能有助于挑选具有这种特殊基因特性的男性，帮助他们决定接受免疫治疗。”
▲Johann de Bono 教授（图片来源：ICR）
前列腺癌基金会执行副总裁兼首席科学官 Howard Soule 博士说：“鉴定出 CDK12 基因缺失可能是晚期前列腺癌患者对靶向免疫检查点疗法有反应的生物标志物，这是一个非常重要的发现，因为研究人员已经尝试许久，试图在前列腺癌中有效使用免疫疗法。”
我们祝贺 ICR 的研究者，希望这项研究能给具有这类基因特性的晚期前列腺癌患者带来精准医疗。
参考资料：
[1] Gene testing could identify men with prostate cancer who may benefit from immunotherapy
[2] Immunotherapy could stop prostate cancer spreading, trial shows
本文转载自：药明康德