急性髓系白血病的小辫子 被科学家抓住了

subtitle 中科院之声04-04 17:28 跟贴 11 条
通过靶向酸性核磷蛋白ANP32A调节表观遗传修饰有望治疗急性髓系白血病。

说起白血病,大家应该都并不陌生。它的江湖大名叫“血癌”,是一种恶性程度极高的血液病。急性髓系白血病(Acutemyeloid leukemia,AML)是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。当我们体内骨髓和外周血中的原始髓系细胞开始不听指挥异常生长增殖的时候,身体就会出现贫血、出血、代谢异常等反应。多数得病人群病情急重,如不及时治疗常可危及生命!

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针对这种惶恐的局面,科学家们把眼光放在了表观遗传技术方法上。他们发现肿瘤的表观遗传异常具有可逆性,也就是说这种肿瘤上的表观修饰“大章”是可以改变的。因此,我们可以通过这些特定的表观调控因子(如修饰酶等)来进行有效调节。

如果将组蛋白比作一个被 DNA 缠绕的大蛋糕,上面有多种类别的表观修饰花边,那么乙酰化就是其中的一种。一般情况下,组蛋白的乙酰化由于电荷作用会让核小体更松散(少数情况下会更紧密),相当于一个弹簧被拉展开,因此能够促进转录的发生。

通过调节组蛋白的修饰水平,可以进行有效的靶向治疗。表观修饰靶点具有易靶向、可设计小分子药物等优势,是肿瘤靶向治疗可行的新策略。这种有针对性的“点对点”、“稳准狠”的治疗方式,着实为治疗癌症另辟了蹊径。

不过,目前仅有极少数表观靶向药物在临床中使用,远远不能满足肿瘤临床治疗的需求。因此,找到其他参与肿瘤表观遗传程序的调控因子,为临床治疗提供潜在靶点和策略可谓是一件“病人急、家属急、医生急、科学家急”的四“急”紧迫事件。

No, no, no, 不要慌张,最近小编也收到了一个令人惊喜的好消息:中国科学院北京基因组研究所王前飞团队联合武汉大学黄赞团队发现了一种急性白血病表观靶向治疗的新靶点,有望改善这种危机局面哦!他们发现,通过靶向酸性核磷蛋白 ANP32A 调节表观遗传修饰有望治疗这种疾病!


什么是酸性核磷蛋白 ANP32A?这是一种新发现的致癌调控因子。在急性髓系白血病中,这种调控因子能够调节表观组蛋白 H3乙酰化(acetyl-H3)修饰, ANP32A 异常的高表达,能够促进白血病细胞的增殖、生存和克隆的形成。也就是说,这根名为“ANP32A”的小辫子可是促进白血病发生的重要因素之一。

不过科学家为了抓住这根小辫子可是费了不少功夫的。通过转录组测序、免疫沉淀测序等数据整合分析,以及功能实验验证,他们发现,在缺失 ANP32A 的急性髓系白血病细胞中,acetyl-H3富集变化与基因表达变化显著正相关,白血病关键通路的基因出现了显著的表达下调,这其中包括了脂代谢通路相关基因,比如 APOC1 。锵锵锵,敲黑板了~~研究者之后针对这个被影响的基因——APOC1,进行深入分析。

ANP32A 可谓牵一发而动全身,为了进一步证明它的重要性,实验表明其缺失后降低了 acetyl-H3在基因 APOC1启动子区的富集水平,也就是说 APOC1基因的弹簧拉得更紧了不易转录,导致了 APOC1表达明显下降。另一方面,在缺失 ANP32A 的急性髓系白血病细胞中,APOC1过表达能够恢复这种生长抑制作用,急性髓系白血病又死灰复燃了!

简单来说,ANP32A 就好像一个健身爱好者(当然同时是个反面派),特别喜欢拉白血病的“弹簧”(例如这位名为“APOC1”的弹簧),弹簧弹性由原材料之一的 acetyl-H3所控制。因此,ANP32A 一使劲,弹簧拉开,白血病关键通路的基因受影响,细胞开始自由自在的增生。当它不去拉动那根弹簧时,就起到了抑制白血病发生的效果。


这项重要的工作揭示了 ANP32A 在白血病中发挥的重要致癌作用。因为该蛋白仅由249个氨基酸构成,结构简单,比较适合利用小分子抑制剂或多肽来有效干扰它的功能。因此,我们可以通过抓住 ANP32A 这根小辫子,防止 acetyl-H3 的异常升高(异常大幅度地拉弹簧),从而有望提高白血病的疗效。

希望有朝一日,更多的靶基因、靶位点、扛把子能够真正安全有效地应用于临床诊断及治疗,为更多的家庭带来福音~

来源:中国科学院北京基因组研究所

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