同时感染病菌,为何不同机体生病却有早有晚?

subtitle 世界科学04-02 17:39 跟贴 144 条
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在接触一些疾病的病原体之后,为什么有些人比其他人更早患病?答案可能反映了细胞通过组织扩散的统计学原理。

1914年3月下旬,一场传染病在加州汉福德镇蔓延。最初,有几个人生病了。而在接下来的一个月里,又有将近100人生病——呕吐并伴有发烧,血液化验表明他们患了伤寒。结果发现,所有这些患者都是在同一天接触病原体的。在3月17日的教会午餐和晚餐上,他们吃了一名被疫情报告称为“x夫人”的女士提供的食物。调查人员发现,她是伤寒病原体的携带者,尽管据她所知,她从未有过伤寒的症状。在某种程度上,流行病学家越来越多地研究无症状携带者是如何传播疾病的,而类似于20世纪早期纽约臭名昭著的“伤寒玛丽”,这只是另一个案例,但同时它也提出一个有趣的问题:如果镇上的人都是在同一时刻接触到病原体,那么为什么病人患病所需的时间有如此大的差别呢?

这个问题早已渗透在医学文献的字里行间——疾病的潜伏期。1950年,流行病学家菲利普萨尔特韦尔(Philip Sartwell)回顾了这些文献,其中包括1914年伤寒疫情的报告。他还指出,包括小儿麻痹症、疟疾和水痘等,很多疾病的潜伏期似乎也有类似的规律。它们并未像人们所预料的那样遵循正态分布,即造成差异的原因在人群中是有规律分布的,我们称之为钟形曲线。相反,这些疾病潜伏期的图表通常有一个指向右端的长尾,表明很多患者从接触病原体到患病中间有一个相当长的时间间隔。而且这些分布通常看起来是所谓的“对数正态”,比如当被绘制的数据是乘法而非加法的结果时,就可能会出现对数正态分布。这似乎是这些疾病的一种奇怪的共性,但从生物学的意义上来说,这些疾病之间几乎没有任何关系。

从表面上看,有些人在接触病原体一天之内就会生病,而另一些人则需要数周的时间,这似乎与个人免疫系统的差异有关。通常引起喉咙沙哑或鼻塞的不是病原体本身,而是免疫系统产生的大量分子在对抗入侵病原体。我们也不会得到等量的病原体:触摸门把手让你接触到的病原体可能会多得让你打喷嚏,也可能会少得让你没有任何症状。但这些都是定性的解释,不一定能产生我们观测到的分布状况。如果我们能理解为什么会出现这种情况,也许我们就能战胜疾病。

目前,两位数学家和一名医学家致力于研究病变细胞如何接管健康细胞网络的动态,他们发现,依赖几何结构和几率的数学模型确实能够产生这样的分布。他们并非始于对传染病的关注——他们的模型开始于思考肿瘤细胞扩散的方式——但他们觉得,这可能会激发一些新的想法,从而解释传染病潜伏期呈现对数正态分布的原因。

将他们的模型应用于传染病的潜伏期可能有些牵强:它的细节与很多病原体的生物学特性并不十分相符。他们的研究工作表明,从数学检验的角度来说,目前关于潜伏期分布的观点并不总是成立的。

克利夫兰医学中心的放射肿瘤科专家及数学生物学家雅各布斯科特(Jacob Scott)表示,他和论文的两位合著者最初是在考虑癌症是如何通过组织扩散的。在实验中,引发癌症的诱因是已知的,但症状出现的时间却呈现对数正态分布,而不是钟形曲线。他们想知道组织的几何结构是否能提供线索。斯科特说:“从空间角度研究肿瘤非常困难,我们刚刚开始触及表面——如何以一种合理的方式研究这个问题。”因此他们建立一个模型来探索这个问题。

要了解他们的模型,可以想象有数百个细胞聚集在一起。每个细胞都接触到它的相邻细胞,每个相邻细胞又都接触到它自己的相邻细胞,从而形成一种网络。当任何细胞死亡时,它的一个相邻细胞就会进行自我复制来填补空白。

现在想象一个入侵的细胞到达现场。当宿主细胞死亡时,邻近的宿主细胞和入侵者就会相互竞争,赶在对手之前通过自我复制填满空缺。入侵者占领整个网络所需的时间取决于它们在占领空缺方面的能力(以及其他一些参数)。如果你反复运行这个场景,并绘制出入侵者完成占领所需的不同时间,你就会得到一个类似于对数正态分布的曲线。

这种分布的形成有几个原因。当入侵者比宿主细胞强大得多的时候,比如在侵袭性癌症中,入侵者很快就会占领相当大的比重,但随后又遇到了问题:它们仅存的相邻细胞通常是其他侵入细胞,而不是宿主。由于剩下的宿主细胞数量很少,入侵者的扩散速度急剧减缓。然后,它们花了相当长的时间才找到最后一个宿主细胞,从而在分布图表中产生了向右倾斜的长尾。

即使宿主细胞和入侵细胞势均力敌,它们对于空间的竞争是随机决定的,研究人员还是发现有时入侵者最终会占上风。而完成时间也会沿着近似于对数正态分布曲线呈下降趋势。研究结果表明,这种分布可以源于简单而普遍的事实——细胞在空间中彼此存在,而入侵者在扩散时必须克服这种排列方式。

在项目研究过程中,研究人员开始意识到他们正在研发的癌症模型可能具有更广泛的相关性。当他们发现萨尔特韦尔关于潜伏期的论文时,与传染病的联系就突然变得豁然开朗了。传染性微生物可能不会取代宿主细胞,但它们的传播可能受到组织中未感染细胞可用性的限制。只有在入侵者占领一定数量的组织网络后,疾病症状才会显现,而时间则会因人而异,并沿着萨尔特韦尔所观察到的曲线呈对数正态分布。

康奈尔大学的数学家史蒂夫斯托加茨(Steven Strogatz)是《量子杂志》的顾问委员会成员,他与斯科特、伯特兰奥特诺-洛弗勒(Bertrand Ottino-Loffler)合著了这篇研究论文。斯托加茨认为:“这些疾病过程是如此的不同,但在定性的层面上,这些疾病看起来分布相同的原因,可能是它们都是关于健康或正常细胞被入侵的网络。”

熟悉传染性疾病的生物学家可能会指出,这种模式的具体细节在自然界中并无简单的相互关联物。在某些癌症中,宿主细胞为了给入侵者留出空间而不得不死亡的过程是可能发生的。在肠道细菌感染的情况下,原有的寄生微生物被杀死或是被入侵者打败。这种模式可能有一定道理,但也许没有。不过,斯科特、斯托加茨和奥特诺-洛弗勒承认,该模型并不能反映病毒感染的传播路径,病毒会在感染的细胞内自我复制并向外扩散,同时感染很多邻近的细胞。

埃默里大学研究病毒种群动态的理论生态学家卡蒂亚科埃尔(Katia Koelle)表示,这令人失望,因为很多病毒性感染的潜伏期似乎都呈现出对数正态分布。她说:“对于这些未解决的普遍存在的模式,采用数学方法进行研究是一项非常有趣且值得努力的工作。”但事实上,这个模型看起来并不像病毒生物学,使得它不能令人满意。

在生物逼真性方面,这个模型的创建者们愿意承认它的缺点。但是他们也证明传染病不同潜伏期的免疫学解释不会产生我们看到的分布。斯托加茨说:“如果假设在宿主群体中唯一的变化是症状出现的临界值的正态分布——这意味着人们有不同的免疫系统,那么这样的模型就会产生左偏分布。这一预测与萨尔特韦尔所看到的曲线截然相反。”

华盛顿贝尔维尤疾病模型研究所的计算流行病学家本杰明阿尔豪斯(Benjamin Althouse)表示,事实上,当研究者需要解释为什么自己认为一种疾病的潜伏期会呈现对数正态分布时,很多人都引用萨尔特韦尔1950年的论文。但在他看来,似乎没有人能合理地解释为什么会发生这种情况。阿尔豪斯说:“了解它们为什么都呈现对数正态分布非常重要。如果你知道是什么决定潜伏期,那么你就可以研究出干预措施。”

美国波士顿东北大学网络科学研究所的计算流行病学家萨姆 斯卡皮诺(Sam Scarpino)经常与阿尔豪斯合作。他表示:“以流感为例,使用抗病毒药物达到显著效果的时机稍纵即逝。如果由于潜伏期的影响,致使个体之间的时机存在很大差异,那么必须要了解潜伏期分布不同的原因。”

疾病的类似潜伏期分布可能有多种原因,而这些原因碰巧导致一致的结果。斯科特与合著者们在论文中指出,如果一种病原体呈指数增长,而人群对病原体的接触呈现统计学上的正态分布,那么潜伏期就会呈现对数正态分布。织细胞的排列则是无关紧要的。

对于科罗拉多大学研究网络动力学的计算机科学家亚伦 克洛赛(Aaron Clauset)来说,知道在什么情况下这些结果更有可能发生以及可能涉及哪些其他因素,将是很有趣的事情。他说:“我很喜欢这种研究风格,因为它让我想起20世纪物理学如此强大的原因——理论家和实验者明确分工。我希望有人能继续这项工作并找出答案。”

斯科特、斯托加茨和奥特诺-洛弗勒则希望那些在传染性疾病方面有更多专长的人能看到这篇论文,并有兴趣研究这些曲线。他们在一家物理杂志上发表之前的研究成果。而这次,他们选择向一家著名的生物学杂志——eLife投稿,希望免疫学家、流行病学家和其他领域的专家能够测试该模型是否与真实数据相匹配——或者对传染性潜伏期的对数正态分布提出更好的解释。

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