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究基因组学的核心目的是希望更明确认知基因变化与疾病之间的相关性。与此相关的激烈讨论从上世纪的最初就已经开始了,尤其是当积累的越来越多的基因组数据时,传统的孟德尔豌豆实验在解释人类或者是其它物种的疾病却不再能够适用了。直觉上,基因编码的突变往往伴随着相应疾病的发生和发展。但疾病变化和人体本身的复杂性往往不是唯一或部分基因突变的因果关联,涉及更多的基因改变和相应机制。

遗憾的是在我们关注某一或某些基因突变时,却忽略了更重要的基因之间彼此关联因素与疾病的相关性。基因突变的关联影响或许是诱发疾病的真正成因。科学家为此给出了新的名称:全基因疾病模式(“Omnigenic” model)

大约2006年起的全基因测序和外显子测序第一次详细的提供了复杂形状与基因的关系。研究人员发现,细胞内各基因间相互关联,几乎任何基因都可以影响疾病。 因此,大多数疾病的遗传特性不能归因于少数的核心基因,而是来自众多在疾病途径之外起作用的外周基因的微小贡献。因为即使是最重要的等位基因,对基因突变的预测值也只是中等的。

“在任何细胞中,可能有50到100个对特定性状有直接作用的核心基因,在同一细胞中也会表达另外10,000个外周基因,这些外周基因对该性状具有间接影响。”Pritchard说,Pritchard是休斯医学研究所的调查员。

每个外周基因对性状影响很小。 但是,由于这些成千上万的外周基因数量超过核心基因数量,与疾病和其他性状相关的遗传变异大多数来自外周基因。 因此,讽刺的是,对疾病有间接影响的基因,最终决定了该疾病的遗传模式。

纽约基因组中心的研究员Joe Pickrell博士说:“这是一篇令人信服的论文,提供了一个合理模式来解释基因组疾病领域中的一些令人困惑的现象。”

此外,和传统的蛋白编码改变导致的孟德尔疾病不同的是,具有一些复杂特性的特点的疾病例如克罗恩病、风湿等自免性疾病等往往是由于非编码区域的突变引起的。

多基因模型到全基因模型的跨越

究者Pritchard指出:他一直认为复杂性状符合多基因模型,其中每个基因对性状都有直接影响,无论这种性状是身高还是疾病,如自闭症。

去年,Pritchard在汇编一篇关于北欧人身高演变的论文时,他重新开始思考这个观点。

在早期研究身高遗传性状时,Pritchard和他的同事惊奇地发现,基本上整个基因组都会影响身高。他说:“说实话,我以为这可能是错的。”之后, 他的团队花了很长时间试图了解这令人惊讶的结果。

相反,他说:“我逐渐意识到数据并不适合多基因模型。我们开始思考,如果整个基因组参与像身高这样的复杂性状,那么是如何参与的呢?“

实验研究人员对GWAS结果与身高之间的结果进行整合回归分析时发现,总数达100 000多个的SNP参与了身高之间的联系。

Pritchard教授的团队也例举了GWAS研究精神分裂症、类风湿性关节炎和克罗恩氏病等与基因的关联性问题。其基因变化与疾病成因和发展的相关性似乎对不上号。因为基因突变并不局限于神经细胞或免疫细胞内,几乎所有细胞都有类似改变。Pritchard教授认为 “更有可能是在基因调节网络机制上影响了疾病相关细胞的改变,而非基因突变直接诱发了疾病”。

治疗意义

基因模型指引研究人员将重点放在已知的影响疾病的核心基因上。 因此,治疗研究通常意味着解决这些核心基因。 文章指出,发现基因的常规方法是做更大的基因组关联研究,但Pritchard的团队反对这种方法。

相反,他建议进行核心基因的深度测序,以寻找可能具有更大影响的罕见突变体。 对于临床使用,Pritchard说,利用基因组关联研究可以预测个体患者基于外周基因的危险因素,以设计个性化药物。

对基础科学的启示

Pritchard

的全能模型为生物学发展提供了新方向,意味着生物学家需要更多地思考将数千种外周疾病基因连接在一起的网络结构。

事实上,科学家们并没有机械地理解疾病与基因配对的相关性,而是通过研究基因改变与疾病的相关性,从更广义上认知疾病,不断完善GWAS研究项目。

无论怎样,在未来几年中,关于GWAS的争议将会越来越公开化、白热化。这也是科学家秉持的态度:怀疑一切,探索一切未知。正因为我们不知道,所以才踏上了探索的征途。

参考文献:Evan A. Boyle, Yang I. Li, Jonathan K. Pritchard. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell, 2017; 169 (7): 1177 DOI:10.1016/j.cell.2017.05.038

(内容:常规筛查组 编辑:先锋小组)

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